Xalkori

Tindakan

Penghambat molekul kecil selektif dari reseptor tirosin kinase ALK (RTK) dan varian onkogeniknya (yaitu fusi ALK dan mutasi ALK yang dipilih) dan penghambat RTK dari reseptor faktor pertumbuhan hepatosit. Crizotinib menunjukkan penghambatan ALK dan aktivitas kinase c-Met yang bergantung pada konsentrasi dalam uji biokimia, dan menghambat fosforilasi dan fenotipe yang bergantung pada kinase termodulasi dalam uji seluler. Crizotinib menunjukkan aktivitas penghambatan pertumbuhan yang kuat dan selektif dan menginduksi apoptosis pada garis sel tumor yang dipengaruhi oleh kejadian tipe fusi ALK (termasuk EML4-ALK dan NPM-ALK) atau amplifikasi lokus gen ALK atau MET. Crizotinib menunjukkan kemanjuran antitumor, termasuk aktivitas antitumor sitoreduktif yang signifikan, pada tikus setelah tumor xenograft mengekspresikan protein fusi ALK. Kemanjuran antitumor crizotinib tergantung dosis dan berkorelasi dengan penghambatan farmakodinamik fosforilasi protein fusi ALK (termasuk EML4-ALK dan NPM-ALK) pada tumor in vivo. Setelah dosis oral tunggal dalam keadaan puasa, absorpsi crizotinib mencapai konsentrasi puncak dalam waktu 4-6 jam. Dengan pemberian dosis dua kali sehari, keadaan mapan dicapai dalam 15 hari. Ketersediaan hayati absolut dari crizotinib diperkirakan 43% setelah dosis oral tunggal 250 mg. Itu 91% terikat pada protein plasma. Studi in vitro menunjukkan bahwa CYP3A4 / 5 adalah enzim utama yang terlibat dalam pembersihan metabolik crizotinib. Jalur metabolisme utama pada manusia adalah oksidasi cincin piperidin menjadi laktam crizotinib dan O-dealkilasi, diikuti dengan konjugasi fase 2 dari metabolit O-dealkilasi. T0.5 adalah 42 jam. 53% dan 2,3% dari dosis crizotinib yang diberikan tampak tidak berubah dalam feses dan urin.

Dosis

Secara lisan. Ketika pasien yang memenuhi syarat untuk perawatan, tes yang akurat dan divalidasi untuk ALK atau ROS1 harus dilakukan. Penilaian NSCLC ALK-positif atau ROS1-positif harus dilakukan di laboratorium dengan pengalaman yang terbukti dalam teknologi khusus yang digunakan dalam pengujian tersebut. Dewasa: 250 mg dua kali sehari, pengobatan harus dilanjutkan sampai perkembangan penyakit atau toksisitas tidak dapat diterima. Setelah perkembangan penyakit objektif pada beberapa pasien, perpanjangan pengobatan dapat dipertimbangkan, tetapi tidak ada manfaat tambahan yang ditunjukkan. Jika dosis terlewat, obat harus diminum sesegera mungkin, kecuali kurang dari 6 jam untuk dosis berikutnya. Penyesuaian dosis. Tergantung pada keamanan dan tolerabilitas individu, penghentian obat dan / atau pengurangan dosis mungkin diperlukan. Jika pengurangan dosis diperlukan, dosis harus dikurangi menjadi 200 mg dua kali sehari. Jika pengurangan dosis lebih lanjut diperlukan, itu dapat disesuaikan menjadi 250 mg sekali sehari dengan mempertimbangkan keamanan dan tolerabilitas individu. Untuk reaksi merugikan hematologis (kecuali limfopenia): Tingkat 3 - obat harus dihentikan sampai tingkat ≤2, kemudian dilanjutkan dengan jadwal pemberian dosis yang sama; Tingkat 4 - hentikan pengobatan ke Tingkat ≤2, kemudian kembali ke 200 mg dua kali sehari, dan jika kambuh, hentikan pengobatan ke Tingkat ≤2, kemudian kembali ke 250 mg sekali sehari, kemudian hentikan pengobatan secara permanen di Tingkat ≤2. Untuk kekambuhan Tingkat 4. Dalam kasus toksisitas non-hematologis: Peningkatan ALT atau AST Tingkat 3 atau 4 dengan peningkatan total bilirubin Tingkat ≤1. - Hentikan pengobatan sampai Grade ≤1. atau awal, lalu kembali ke 200 mg dua kali sehari; Elevasi ALT atau AST grade 2, 3 atau 4 dengan peningkatan bilirubin total Grade 2, 3 atau 4 secara bersamaan (dengan tidak adanya kolestasis atau hemolisis) - hentikan pengobatan secara permanen; pneumonia dalam derajat apa pun (tidak terkait dengan perkembangan NSCLC, penyakit paru-paru lain, infeksi atau efek radiasi) - hentikan penggunaan obat jika dicurigai, dan hentikan secara permanen jika terdiagnosis; Perpanjangan QTc Grade 3 - hentikan pengobatan sampai grade ≤1, lalu kembali ke 200 mg dua kali sehari; Perpanjangan QTc Grade 4 - menghentikan pengobatan secara permanen; Bradikardia tingkat 2 atau 3 - hentikan sampai tingkat ≤ 1 atau denyut jantung 60 atau lebih, evaluasi agen bradikardia bersamaan serta agen antihipertensi - jika bradikardia diinduksi dan dihentikan atau modifikasi dosis , lanjutkan dosis crizotinib yang sebelumnya digunakan ketika tingkat ≤ 1 atau denyut jantung 60 atau lebih tinggi, dan jika penyebab bradikardia belum ditemukan atau obat belum dihentikan atau dosis disesuaikan, lanjutkan crizotinib dengan dosis yang dikurangi. dosis setelah mencapai Grade ≤ 1 atau detak jantung 60 atau lebih tinggi; Bradikardia tingkat 4 - hentikan pengobatan secara permanen jika penyebab bradikardia tidak diketahui yang mana dari obat yang menyertai Jika penyebab bradikardia teridentifikasi dan dosisnya dihentikan atau dosisnya diubah, lanjutkan pengobatan dengan 250 mg sekali sehari setelah mencapai Grade ≤ 1 atau denyut jantung 60 atau lebih tinggi, dengan pemantauan yang sering; Gangguan mata tingkat 4 (kehilangan penglihatan) - hentikan pengobatan. Kelompok pasien khusus. Tidak diperlukan penyesuaian dosis awal crizotinib pada pasien dengan gangguan hati ringan atau pada orang tua. Pada pasien dengan gangguan hati sedang, dosis awal yang dianjurkan adalah 200 mg dua kali sehari. Pada pasien dengan fungsi hati yang sangat berkurang, dosis awal yang dianjurkan adalah 250 mg sekali sehari. Pada pasien dengan gangguan ginjal berat yang tidak memerlukan dialisis peritoneal atau hemodialisis, dosis awal crizotinib yang diminum secara oral harus dikurangi menjadi 250 mg sekali sehari. Setelah setidaknya 4 minggu pengobatan, dosis dapat ditingkatkan menjadi 200 mg dua kali sehari tergantung pada keamanan dan toleransi individu. Obat bisa diberikan dengan atau tanpa makanan. Membela timnas. jangan menghancurkan, membubarkan atau membuka.

Indikasi

Pengobatan lini pertama pasien ALK-positif dewasa (NSCLC ALK-positif) (pengaturan ulang dalam gen limfoma kinase anaplastik) dengan kanker paru-paru non-sel kecil.Pengobatan pasien dewasa dengan kanker paru non-sel kecil lanjutan yang sebelumnya diobati ALK positif. Pengobatan pasien dewasa dengan kanker paru non-sel kecil lanjutan ROS1 positif.

Tindakan pencegahan

Hepatotoksisitas yang diinduksi obat yang menyebabkan kematian telah dilaporkan pada kurang dari 1% pasien dalam uji klinis, serta peningkatan ALT secara bersamaan menjadi lebih dari 3 x ULN (batas atas normal) dan bilirubin total lebih dari 2 x ULN tanpa peningkatan aktivitas alkali fosfatase. Peningkatan derajat 3 dan 4 dalam parameter laboratorium umumnya tanpa gejala dan sembuh setelah penghentian obat. Peningkatan transaminase umumnya terjadi dalam 2 bulan pertama pengobatan. Gunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati. Tes fungsi hati harus dilakukan termasuk ALT, AST, dan pengukuran bilirubin total dua kali sebulan untuk 2 bulan pertama pengobatan, kemudian setiap bulan setelahnya dan sesuai indikasi klinis, dengan tes yang lebih sering diperlukan untuk peningkatan derajat 2. 3 dan 4 Dalam uji klinis, 1% pasien dikaitkan dengan perkembangan pneumonia yang parah, mengancam jiwa atau fatal pada 1% pasien. Pasien harus dipantau untuk perkembangan gejala pernafasan yang menunjukkan pneumonia. Jika dicurigai pneumonia, pengobatan harus dihentikan. Penyebab lain pneumonia harus disingkirkan, dan pengobatan harus dihentikan secara permanen pada pasien dengan pneumonia terkait pengobatan. Selain itu, perpanjangan interval QTc telah diamati, yang dapat menyebabkan peningkatan risiko takiaritmia ventrikel (misalnya torsade de pointes) atau kematian mendadak. Risiko perpanjangan QTc mungkin lebih besar pada pasien yang memakai obat antiaritmia secara bersamaan dan pada pasien dengan penyakit jantung, bradikardia, atau gangguan elektrolit yang sudah ada sebelumnya (misalnya sekunder akibat diare dan muntah); perhatian harus dilakukan pada pasien ini, dan pemantauan berkala terhadap elektrokardiogram dan elektrolit harus dipertimbangkan selama pengobatan. Penggunaan crizotinib secara bersamaan dengan obat lain yang memperlambat denyut jantung (misalnya penghambat beta, penghambat saluran kalsium selain dihidropiridin seperti verapamil dan diltiazem, klonidin, digoksin) harus dihindari jika memungkinkan karena peningkatan risiko bradikardia simptomatik. Denyut jantung dan tekanan darah harus dipantau secara teratur. Untuk rekomendasi pengobatan pada pasien yang mengalami bradikardia bergejala, lihat Posologi. Efek samping yang serius, mengancam jiwa atau fatal seperti gagal jantung telah dilaporkan dalam uji klinis dan pengaturan pasca pemasaran. Pasien, baik dengan atau tanpa gangguan jantung yang sudah ada sebelumnya, yang menerima crizotinib harus dipantau untuk tanda dan gejala gagal jantung (sesak, edema, kenaikan berat badan yang cepat karena retensi cairan). Jika gejala seperti itu diamati, pertimbangan harus diberikan untuk menghentikan sementara pengobatan, mengurangi dosis, atau menghentikan pengobatan. Karena seringnya kasus neutropenia dan leukopenia, pasien harus dipantau dengan hitung darah dengan apusan sesuai indikasi klinis, dengan kelainan derajat 3 atau 4, demam atau infeksi yang memerlukan tes ulang yang lebih sering. Kasus perforasi GI, dengan hasil yang fatal, telah dilaporkan dalam pengalaman pasca pemasaran dengan crizotinib. Obat harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang berisiko mengalami perforasi gastrointestinal (misalnya dengan riwayat divertikulitis, metastasis gastrointestinal, pengobatan bersamaan dengan produk obat dengan risiko perforasi gastrointestinal yang diketahui). Crizotinib harus dihentikan pada pasien yang mengalami perforasi gastrointestinal. Pemantauan fungsi ginjal dianjurkan pada pasien di awal dan selama pengobatan dengan crizotinib. Perhatian khusus harus diberikan pada pasien dengan faktor risiko atau riwayat gangguan ginjal. Untuk pasien dengan gangguan ginjal berat yang tidak memerlukan dialisis peritoneal atau hemodialisis, dosis crizotinib harus disesuaikan. Dalam kasus gangguan penglihatan yang persisten atau memburuk, konsultasi oftalmologi harus dipertimbangkan. Data terbatas tersedia pada pasien yang didiagnosis dengan NSCLC positif ALK atau ROS1-positif selain adenokarsinoma, termasuk karsinoma sel skuamosa.

Aktivitas yang tidak diinginkan

Sangat umum: neutropenia, anemia, leukopenia, penurunan nafsu makan, neuropati, dysgeusia, gangguan penglihatan, pusing, bradikardia, muntah, mual, diare, konstipasi, nyeri perut, peningkatan transaminase, ruam, kelelahan, edema. Umum: hipofosfatemia, gagal jantung, EKG QT berkepanjangan, sinkop, pneumonia interstisial, esofagitis, dispepsia, fosfatase alkali darah meningkat, kista ginjal, kreatinin darah meningkat, testosteron darah menurun. Jarang: perforasi gastrointestinal, gagal hati, gagal ginjal akut, gagal ginjal.

Kehamilan dan menyusui

Jangan gunakan obat ini selama kehamilan, kecuali jika kondisi klinis wanita tersebut memerlukan pengobatan. Obat tersebut dapat membahayakan bayi yang belum lahir saat digunakan dalam kehamilan. Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi. Wanita hamil atau wanita yang hamil saat menerima crizotinib, dan pria yang hamil saat menerima pasangannya, harus diberi tahu tentang potensi bahaya pada janin. Tidak diketahui apakah crizotinib dan metabolitnya diekskresikan dalam ASI - menyusui harus dihindari saat minum obat ini. Wanita usia subur harus disarankan untuk menghindari hamil saat minum obat ini. Kontrasepsi yang memadai harus digunakan selama terapi dan setidaknya 90 hari setelah menghentikan pengobatan. Kesuburan. Obat tersebut dapat mengganggu kesuburan pria dan wanita. Baik pria maupun wanita harus mencari nasihat tentang pelestarian kesuburan sebelum perawatan.

Interaksi

Pemberian bersama crizotinib dengan inhibitor kuat CYP3A dapat meningkatkan konsentrasi plasma crizotinib; Penggunaan bersamaan dari CYP3A inhibitor yang kuat harus dihindari (beberapa protease inhibitor seperti atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir dan beberapa antijamur azole seperti itraconazole, ketoconazole dan voriconazole, dan beberapa makrolida, misalnya klaritromisin, teloleitromisin dan troitromisin). Jus grapefruit dan grapefruit juga dapat meningkatkan konsentrasi plasma crizotinib dan harus dihindari. Selain itu, efek inhibitor CYP3A pada paparan crizotinib pada kondisi mapan belum ditetapkan. Pemberian bersama crizotinib dengan penginduksi CYP3A yang kuat dapat menurunkan konsentrasi plasma crizotinib; Penggunaan bersama penginduksi CYP3A yang kuat, termasuk namun tidak terbatas pada karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampisin dan St. John's wort, harus dihindari. Selain itu, efek penginduksi CYP3A pada pemaparan terhadap crizotinib pada kondisi mapan belum ditetapkan. Pemberian bersama crizotinib dengan substrat CYP3A dengan indeks terapeutik sempit, termasuk alfentanil, cisapride, siklosporin, turunan ergotamin, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus dan tacrolimus harus dihindari; Jika terapi kombinasi diperlukan, pemantauan klinis yang ketat harus dilakukan. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa crizotinib adalah penghambat CYP2B6, oleh karena itu crizotinib dapat meningkatkan konsentrasi plasma dari sediaan yang diberikan bersama yang dimetabolisme oleh CYP2B6 (misalnya bupropion, efavirenz). Studi in vitro pada hepatosit manusia menunjukkan bahwa crizotinib dapat menginduksi enzim yang diatur oleh reseptor X kehamilan (PXR) dan reseptor androstane konstitutif (CAR) . Namun, tidak ada induksi in vivo yang diamati ketika crizotinib diberikan bersama dengan midazolam substrat penelitian CYP3A4. Perhatian harus dilakukan saat memberikan crizotinib dengan agen yang terutama dimetabolisme oleh enzim ini. Perlu dicatat bahwa efektivitas kontrasepsi oral yang digunakan secara bersamaan dapat berubah. Efek penghambatan crizotinib pada UGT, khususnya UGT1A1, belum terbentuk; Perhatian harus dilakukan saat memberikan crizotinib dalam kombinasi dengan substrat UGT seperti parasetamol, morfin atau irinotecan. Berdasarkan studi in vitro, crizotinib diharapkan dapat menghambat P-gp usus, oleh karena itu pemberian crizotinib dengan sediaan yang merupakan substrat P-gp (misalnya digoxin, dabigatran, colchicine, pravastatin) dapat meningkatkan efek terapeutiknya dan menyebabkan efek samping; Pemantauan klinis yang ketat dianjurkan bila crizotinib diberikan dengan obat ini. Dalam uji klinis, perpanjangan interval QT diamati dengan crizotinib; penggunaan crizotinib secara bersamaan dengan obat yang diketahui memperpanjang interval QT atau obat yang dapat menyebabkan torsade de pointes (misalnya kelas IA atau antiaritmia kelas III , metadon, cisapride, moxifloxacin, neuroleptik, dll.); dalam kasus terapi kombinasi dengan obat ini, interval QT harus dipantau. Bradikardia telah dilaporkan dalam uji klinis, oleh karena itu bradikardia telah dilaporkan ketika crizotinib digunakan dalam kombinasi dengan agen pelambat jantung (misalnya penghambat saluran kalsium selain turunan dihidropiridin, seperti verapamil dan diltiazem, penghambat beta, klonidin, guanfacin, digoksin, penghambat mefloquine, ) Berhati-hatilah karena risiko bradikardia.

Sediaannya mengandung zat: Crizotinib