Jardiance

Tindakan

Obat hipoglikemik, inhibitor kompetitif yang reversibel, kuat dan selektif dari natrium-glukosa co-transporter 2 (SGLT2). Ini tidak menghambat transporter glukosa lain yang penting untuk pengangkutan glukosa ke jaringan perifer dan 5.000 kali lebih selektif untuk SGLT2 daripada SGLT1, transporter utama yang bertanggung jawab untuk absorpsi glukosa dari usus. SGLT2 sangat diekspresikan di ginjal, sedangkan ekspresinya di jaringan lain rendah atau nol. Ini bertanggung jawab sebagai transporter terpenting untuk reabsorpsi glukosa dari filtrat glomerulus kembali ke aliran darah. Pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan hiperglikemia, lebih banyak glukosa yang disaring dan diserap kembali. Empagliflozin meningkatkan kontrol glikemik pada pasien diabetes tipe 2 dengan mengurangi reabsorpsi glukosa ginjal. Jumlah glukosa yang dikeluarkan oleh ginjal oleh mekanisme ekskresi urin ini bergantung pada konsentrasi glukosa darah dan nilai GFR. Penghambatan SGLT2 pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan hiperglikemia menyebabkan kelebihan glukosa akan dikeluarkan melalui urin. Setelah pemberian oral, empagliflozin cepat diserap, dengan Cmax dalam plasma sekitar 1,5 jam setelah pemberian dosis. Setelah itu, konsentrasi plasma menurun secara bifasik dengan fase distribusi yang cepat dan fase terminal yang relatif lambat. Setelah pemberian larutan empagliflozin oral, penetrasi ke dalam eritrosit sekitar 37%, dan pengikatan protein plasma - sekitar 86%. Tidak ada metabolit utama empagliflozin yang terdeteksi dalam plasma, dengan metabolit yang paling umum adalah 3 konjugat asam glukuronat (2-, 3- dan 6-O-glukuronida). Rute utama metabolisme empagliflozin pada manusia adalah glukuronidasi oleh uridine-5-diphospho-glucuronyl transferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 dan UGT1A9. Perkiraan T0.5 terminal yang jelas untuk empagliflozin dalam fase eliminasi adalah 12.4 jam Dengan dosis sekali sehari, konsentrasi empagliflozin dalam plasma tercapai setelah dosis 5. Setelah pemberian larutan empagliflozin secara oral, sekitar 96% dari dosis yang diberikan diekskresikan dalam feses (41%) atau urin (54%).

Dosis

Secara lisan. Dewasa: Dosis awal yang dianjurkan adalah 10 mg sekali sehari dalam monoterapi dan dalam kombinasi dengan agen antihiperglikemik lain termasuk insulin. Pada pasien yang mentolerir dosis 10 mg empagliflozin sekali sehari dengan eGFR> 60 ml / menit / 1,73 m2 dan membutuhkan kontrol glikemik yang lebih ketat, dosis dapat ditingkatkan menjadi 25 mg sekali sehari. Dosis harian maksimum adalah 25 mg. Ketika empagliflozin digunakan dalam kombinasi dengan sulfonilurea atau dengan insulin, dosis sulfonilurea atau insulin mungkin perlu dikurangi untuk mengurangi risiko hipoglikemia. Kelompok pasien khusus. Efektivitas obat sehubungan dengan kontrol glikemik tergantung pada fungsi ginjal. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk pasien dengan eGFR> 60 ml / menit / 1,73 m2 atau CCr> 60 ml / menit. Pengobatan tidak boleh dimulai pada pasien dengan eGFR 2 atau CCr 2 atau dengan CCr di bawah 60 ml / menit, dosis empagliflozin harus disesuaikan atau dipertahankan pada 10 mg sekali sehari. Pengobatan harus dihentikan pada pasien dengan eGFR di bawah 45 ml / menit / 1,73 m2 atau CCr di bawah 45 ml / menit. Ini tidak boleh digunakan pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir atau pada pasien yang menjalani dialisis, karena tidak diharapkan bekerja secara efektif pada pasien tersebut. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien dengan gangguan hati. Tidak dianjurkan untuk digunakan pada pasien dengan gangguan hati yang parah (peningkatan eksposur, pengalaman terbatas). Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan berdasarkan usia pasien. Pada pasien berusia 75 tahun ke atas, peningkatan risiko deplesi volume harus diperhitungkan; tidak dianjurkan untuk digunakan pada pasien berusia 85 tahun ke atas. Keamanan dan kemanjuran empagliflozin pada anak-anak dan remaja belum ditentukan. Cara memberi. Tablet bisa diminum dengan atau tanpa makanan. Mereka harus ditelan utuh dengan air. Jika ada dosis yang terlewat, harus diminum segera setelah pasien mengingatnya. Dosis ganda sebaiknya tidak diambil pada hari yang sama.

Tindakan pencegahan

Kasus langka ketoasidosis diabetik (DKA), termasuk kasus yang mengancam jiwa dan fatal, telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan penghambat SGLT2, termasuk empagliflozin. Dalam beberapa kasus, gambaran klinisnya atipikal, hanya dengan peningkatan sedang pada glukosa darah di bawah 14 mmol / L (250 mg / dL). Tidak diketahui apakah dosis empagliflozin yang lebih tinggi meningkatkan risiko DKA. Risiko ketoasidosis diabetik harus dipertimbangkan jika terjadi gejala nonspesifik seperti mual, muntah, anoreksia, sakit perut, rasa haus yang parah, kesulitan bernapas, kebingungan, kelelahan yang tidak biasa, atau kantuk. Pasien harus segera dievaluasi untuk ketoasidosis jika gejala tersebut berkembang, terlepas dari kadar glukosa darah. Pengobatan dengan empagliflozin harus dihentikan segera pada pasien yang dicurigai atau didiagnosis dengan DKA. Perawatan harus dihentikan pada pasien yang dirawat di rumah sakit untuk operasi besar atau penyakit akut yang parah. Dalam kedua kasus tersebut, pengobatan dengan empagliflozin dapat dimulai kembali saat kondisi pasien sudah stabil. Sebelum memulai terapi dengan empagliflozin, pertimbangan harus diberikan kepada faktor-faktor yang mempengaruhi pasien terhadap ketoasidosis. Pasien dengan peningkatan risiko DKA termasuk mereka yang memiliki cadangan fungsional sel beta rendah (mis.pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan kadar C-peptida rendah atau diabetes mellitus autoimun onset lambat (LADA) atau pasien dengan riwayat pankreatitis), pasien dengan kondisi yang menyebabkan pembatasan makanan atau dehidrasi parah, pasien yang telah mengurangi dosis insulin dan pasien dengan peningkatan kebutuhan insulin karena penyakit akut, pembedahan atau penyalahgunaan alkohol. Penghambat SGLT2 harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini. Tidak dianjurkan memulai kembali pengobatan inhibitor SGLT2 pada pasien yang sebelumnya mengalami DKA saat menerima inhibitor SGLT2, kecuali penyebab lain yang jelas diidentifikasi dan diatasi. Empagliflozin tidak boleh digunakan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1 karena keamanan dan kemanjurannya belum ditetapkan pada pasien ini. Data terbatas dari uji klinis menunjukkan bahwa DKA umum terjadi pada pasien dengan diabetes tipe 1 yang diobati dengan penghambat SGLT2. Pengobatan dengan empagliflozin tidak boleh dimulai pada pasien dengan eGFR di bawah 60 ml / menit / 1,73 m2 atau dengan CCr 2 atau CCr 2 atau CCr di bawah 45 ml / menit. Empagliflozin tidak boleh digunakan pada pasien dengan penyakit ginjal tahap akhir (SNN) atau pada pasien yang menjalani dialisis karena tidak diharapkan bekerja secara efektif pada pasien tersebut. Direkomendasikan agar fungsi ginjal dinilai sebagai berikut: sebelum memulai pengobatan dengan empagliflozin dan secara berkala selama pengobatan, yaitu setidaknya setiap tahun; sebelum memulai pengobatan dengan obat lain yang mungkin memiliki efek merugikan pada fungsi ginjal. Cedera hati telah dilaporkan dalam uji klinis dengan empagliflozin; Hubungan kausal antara empagliflozin dan kerusakan hati belum ditetapkan. Peningkatan hematokrit telah diamati dengan pengobatan empagliflozin. Pengaruh empagliflozin pada ekskresi glukosa urin berhubungan dengan diuresis osmotik, yang dapat mempengaruhi status hidrasi. Pasien berusia 75 tahun ke atas mungkin berisiko lebih besar mengalami deplesi volume - ada risiko efek samping deplesi volume yang lebih besar. Oleh karena itu, perhatian khusus harus diberikan pada asupan cairan bila diberikan bersamaan dengan obat yang dapat menyebabkan penipisan cairan (misalnya diuretik, penghambat ACE). Pengalaman dalam merawat pasien yang berusia 85 tahun ke atas terbatas. Awal pengobatan dengan empagliflozin tidak dianjurkan pada kelompok usia ini. Karena mekanisme kerja SGLT-2 inhibitor, diuresis osmotik yang terkait dengan glukosuria terapeutik dapat menyebabkan sedikit penurunan tekanan darah - hati-hati harus dilakukan pada pasien yang dapat menyebabkan penurunan tekanan darah seperti itu, misalnya pasien dengan penyakit kardiovaskular, pasien yang menjalani pengobatan dengan agen antihipertensi dengan riwayat episode hipotensi, atau pasien berusia 75 tahun ke atas. Jika terjadi kondisi yang dapat menyebabkan kehilangan cairan dalam tubuh (misalnya penyakit gastrointestinal), pemantauan status hidrasi secara cermat (misalnya pemeriksaan fisik, pengukuran tekanan darah, tes laboratorium termasuk hematokrit) dan kadar elektrolit dianjurkan. Penghentian sementara pengobatan empagliflozin harus dipertimbangkan sampai kehilangan cairan diperbaiki. Penghentian sementara pengobatan empagliflozin harus dipertimbangkan pada pasien dengan komplikasi infeksi saluran kemih. Peningkatan insiden amputasi ekstremitas bawah (terutama pada jari kaki) telah diamati dalam studi klinis jangka panjang yang sedang berlangsung dengan inhibitor SGLT2 lainnya. Apakah ini adalah "efek golongan obat" tidak diketahui. Seperti halnya semua penderita diabetes, penting untuk mendidik pasien tentang perawatan kaki preventif. Pengalaman dalam merawat pasien gagal jantung NYHA kelas I-II terbatas dan tidak ada pengalaman pada pasien dengan NYHA kelas III-IV. Satu uji klinis melaporkan bahwa 10,1% pasien mengalami gagal jantung pada awal. Penurunan kematian akibat kardiovaskular pada pasien ini sama dengan populasi penelitian secara keseluruhan. Sediaan mengandung laktosa - tidak boleh digunakan pada pasien dengan masalah herediter langka dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa.

Aktivitas yang tidak diinginkan

Sangat umum: Hipoglikemia (bila digunakan dalam kombinasi dengan sulfonilurea atau dengan insulin). Umum: kandidiasis vagina, vaginitis vulvitis, balanitis dan infeksi genital lainnya, infeksi saluran kemih (termasuk pielonefritis dan sepsis urin), pruritus (umum), ruam, peningkatan buang air kecil, peningkatan lipid serum. Jarang: urtikaria, penipisan volume cairan (termasuk penurunan tekanan darah, penurunan tekanan darah sistolik, dehidrasi, hipotensi, hipovolemia, hipotensi ortostatik dan sinkop), disuria, peningkatan kreatinin darah dan / atau penurunan laju filtrasi glomerulus, peningkatan hematokrit. Jarang: ketoasidosis diabetikum. Tidak diketahui: angioedema. Kasus ketoasidosis diabetikum yang langka dan parah serta kasus yang mengancam jiwa atau fatal telah dilaporkan pada pasien diabetes tipe 2 yang diobati dengan penghambat SGLT2. Pada beberapa pasien ini, perjalanan asidosis atipikal, dengan hanya kadar glukosa darah meningkat sedang.

Komentar

Pasien yang memakai obat tersebut akan dites positif untuk glukosa dalam urin mereka. Obat tersebut memiliki pengaruh kecil pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin. Tindakan pencegahan harus diambil untuk menghindari hipoglikemia saat mengemudi atau mengoperasikan mesin, terutama bila diberikan bersama dengan sulfonilurea dan / atau insulin.

Interaksi

Empagliflozin dapat meningkatkan efek diuretik tiazid dan loop diuretik dan dapat meningkatkan risiko dehidrasi dan hipotensi. Sekretagog insulin dan insulin, seperti sulfonilurea, dapat meningkatkan risiko hipoglikemia. Oleh karena itu, dosis insulin atau insulin secretagogue mungkin perlu dikurangi bila digunakan dalam kombinasi dengan empagliflozin untuk mengurangi risiko hipoglikemia. Pengaruh obat lain pada empagliflozin. Rute utama metabolisme empagliflozin adalah glukuronidasi oleh UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 dan UGT2B7. Empagliflozin adalah substrat dari transporter serapan ginjal manusia OAT3, OATP1B1, dan OATP1B3, tetapi tidak OAT1 atau OCT2; adalah substrat P-glikoprotein (P-gp) dan protein resistensi kanker payudara (BCRP). Pemberian bersama empagliflozin dan probenecid, penghambat enzim UGT dan OAT3, menghasilkan peningkatan 26% dalam plasma empagliflozin Cmax dan peningkatan AUC 53%. Perubahan ini tidak dianggap signifikan secara klinis. Pengaruh induksi UGT pada empagliflozin belum dipelajari. Pemberian bersama obat yang diketahui menginduksi enzim UGT harus dihindari karena risiko kemanjuran menurun. Sebuah studi interaksi in vitro dengan gemfibrozil, penghambat transporter OAT3 dan OATP1B1 / 1B3, menunjukkan peningkatan empagliflozin Cmax sebesar 15% dan AUC sebesar 59% setelah pemberian bersama. Perubahan ini tidak dianggap signifikan secara klinis. Penghambatan transporter OATP1B1 / 1B dengan pemberian bersama rifampisin meningkatkan Cmaks sebesar 75% dan AUC empagliflozin sebesar 35%. Perubahan ini tidak dianggap signifikan secara klinis. Paparan empagliflozin serupa ketika diberikan bersama dengan verapamil, penghambat P-gp, dan tanpa verapamil, menunjukkan bahwa penghambatan P-gp tidak memiliki efek klinis yang signifikan pada empagliflozin. Studi interaksi menunjukkan bahwa farmakokinetik empagliflozin tidak dipengaruhi oleh pemberian bersama metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemide dan hydrochlorothiazide. Pengaruh empagliflozin pada obat lain. Empagliflozin tidak menghambat, menonaktifkan atau memicu isoform CYP450. Empagliflozin tidak menghambat UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, atau UGT2B7. Oleh karena itu, interaksi yang melibatkan isoform CYP450 dan UGT utama antara empagliflozin dan substrat yang diberikan bersama enzim ini dianggap sangat tidak mungkin. Empagliflozin pada dosis terapeutik tidak menghambat P-gp. Berdasarkan studi in vivo, empagliflozin dianggap tidak mungkin menyebabkan interaksi dengan obat yang substrat P-gp. Pemberian bersama digoksin, substrat P-gp, dengan empagliflozin menghasilkan peningkatan AUC 6% dan peningkatan Cmaks digoksin 14%. Perubahan ini tidak dianggap signifikan secara klinis. Empagliflozin tidak menghambat transporter serapan ginjal manusia seperti OAT3, OATP1B1 dan OATP1B3 in vitro pada konsentrasi plasma yang relevan secara klinis, oleh karena itu interaksi dengan substrat transporter serapan ginjal ini dianggap sangat tidak mungkin. Studi interaksi pada sukarelawan sehat menunjukkan bahwa empagliflozin tidak memiliki efek klinis yang signifikan terhadap farmakokinetik metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, warfarin, ramipiril, digoxin, diuretik dan kontrasepsi oral.