Interleukin-6 adalah salah satu molekul pensinyalan terpenting yang diproduksi oleh sel dalam sistem kekebalan. Meskipun interleukin-6 memiliki efek multidirectional, tugas utamanya adalah mengkoordinasikan proses inflamasi dalam tubuh, di mana konsentrasinya meningkat hingga 100 kali lipat.
Daftar Isi:
- Interleukin-6 - peran dalam tubuh
- Interleukin-6 - mekanisme aktivasi
- Interleukin-6 - metabolisme zat besi
- Interleukin-6 - penyakit autoimun
- Interleukin-6 - obesitas dan penyakit metabolik lainnya
- Interleukin-6 - gangguan mental
- Interleukin-6 - penentuan di laboratorium
- Interleukin-6 - penentuan di laboratorium
- Interleukin-6 - terapi bertarget
Interleukin-6 (disingkat IL-6) adalah molekul pensinyalan yang termasuk dalam kelompok sitokin. IL-6 diproduksi dan disekresikan terutama oleh sel-sel sistem kekebalan seperti:
- monosit
- makrofag
- limfosit
Selain itu, sel non imun seperti:
- fibroblas
- keratinosit
- kondrosit
- osteoblas
- endotelium
Selain itu, beberapa sel kanker dapat memproduksi IL-6.
Interleukin-6 - peran dalam tubuh
IL-6 pertama kali diidentifikasi sebagai faktor diferensiasi sel B. Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa IL-6 memiliki lebih banyak efek multi-arah dan sistemik seperti:
- memulai dan mengembangkan respons inflamasi
- menginduksi sintesis protein, yang disebut fase akut
- stimulasi sel induk sumsum tulang, terutama dari garis granulosit dan makrofag
- regulasi metabolisme tulang dengan mengaktifkan osteoklas
- aktivasi dan diferensiasi sel T.
- stimulasi sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA)
- menginduksi efek pirogenik dengan menaikkan suhu tubuh dan merangsang produksi prostaglandin
Menariknya, IL-6 telah terbukti sebagai sitokin aktivitas ganda, yang berarti, di satu sisi, ia dapat menunjukkan efek anti-inflamasi dengan mengaktifkan apa yang disebut jalur pensinyalan klasik, kemudian terlibat dalam proliferasi sel epitel usus dan menghambat kematian terprogram mereka (apoptosis). Di sisi lain, ini menyebabkan efek pro-inflamasi dengan mengaktifkan apa yang disebut jalur pensinyalan, lalu mengaktifkan sistem kekebalan.
Dalam kondisi fisiologis, kadar IL-6 dalam darah rendah. Faktor utama yang merangsang produksi IL-6 adalah antigen bakteri (misalnya LPS) dan virus. Pada infeksi mikroba atau kerusakan jaringan yang disebabkan oleh, misalnya, trauma, respon imun akut berkembang dan tingkat IL-6 meningkat tajam.
Interleukin-6 - mekanisme aktivasi
Antigen mikroba dikenali oleh reseptor TLR seluler (Reseptor mirip tol) yang ditemukan antara lain pada di permukaan makrofag. Selain itu, agen non infeksi seperti kerusakan jaringan akibat luka bakar dapat menyebabkan lisis sel, yang juga dapat dikenali dengan TLRs. Konsekuensi aktivasi TLR yang menginduksi ekspresi IL-6 dalam sel.
Hati telah lama dianggap sebagai organ target utama untuk IL-6. Hati bereaksi cepat terhadap keberadaan IL-6 melalui sintesis protein, yang disebut fase akut, yang meliputi: C-reactive protein (CRP), serum amyloid A (SAA), fibrinogen, hepcidin, haptoglobin dan alpha-1-antitrypsin. Oleh karena itu, dalam praktik klinis, kadar protein fase akut dalam darah digunakan untuk menilai tingkat keparahan inflamasi.
IL-6 kemudian mengaktifkan sejumlah sel kekebalan seperti sel T dan sel B, yang berubah menjadi sel plasma penghasil antibodi. Ketika IL-6 mencapai sumsum tulang, itu merangsang diferensiasi sel induk darah, termasuk pematangan megakariosit yang melepaskan trombosit. Peningkatan trombosit merupakan ciri peradangan.
Melalui mekanisme yang disebutkan di atas, IL-6 memulai dan mengatur respons inflamasi akut dan memfasilitasi perkembangannya ke fase persisten. Memperpanjang fase yang persisten menghasilkan akumulasi sel-sel sistem kekebalan di jaringan dan kehancurannya. Oleh karena itu, produksi IL-6 harus diatur secara ketat, karena jumlahnya yang salah dapat menyebabkan perkembangan penyakit inflamasi seperti kanker atau penyakit autoimun.
Interleukin-6 - metabolisme zat besi
IL-6 menginduksi produksi hepcidin, yang mempengaruhi pengaturan kadar besi dengan mempengaruhi mekanisme transpor besi. Jadi, hepcidin menghambat pelepasan zat besi dari makrofag dan hepatosit, serta reabsorbsi di usus.
Mekanisme ini memiliki justifikasi biologis, karena selama infeksi, kekurangan zat besi membatasi perkembangbiakan mikroorganisme dan merupakan salah satu mekanisme pertahanan anti infeksi.
Konsekuensi dari peradangan berkepanjangan dan kelebihan hepcidin adalah anemia yang berhubungan dengan penyakit kronis.
Interleukin-6 - penyakit autoimun
IL-6 memfasilitasi pengembangan respon imun yang didapat dan mengarahkan perjalanannya. Berbagai populasi limfosit Th (penolong) memainkan peran penting dalam respon imun, dan ketika diaktifkan oleh sitokin yang sesuai, mereka dapat berdiferensiasi ke arah tertentu dari respon imun.
IL-6 menginduksi diferensiasi limfosit Th menjadi limfosit Th17 yang memberikan kontribusi untuk perlindungan terhadap infeksi bakteri atau jamur. Di sisi lain, IL-6 menghambat diferensiasi limfosit Th1 yang berperan dalam homeostasis imun.
Dipercaya bahwa gangguan regulasi yang mendukung limfosit Th17 terlibat dalam perkembangan penyakit autoimun karena mengganggu toleransi imun terhadap jaringan sendiri. Oleh karena itu, sementara IL-6 dapat melindungi banyak penyakit menular, aktivitasnya tampaknya menjadi kunci untuk memahami mekanisme patomekanisme penyakit autoimun.
Pengamatan ini dikonfirmasi oleh penelitian pada tikus dan manusia di mana menghalangi produksi IL-6 mengurangi kerentanan terhadap penyakit Castleman, rheumatoid arthritis atau systemic lupus erythematosus.
Interleukin-6 - obesitas dan penyakit metabolik lainnya
Saat ini, obesitas didalilkan sebagai penyakit yang disertai peradangan kronis derajat rendah. Makrofag pro-inflamasi yang ditemukan di jaringan adiposa patologis adalah salah satu sumber IL-6 terpenting pada orang dengan berat badan berlebih.
Berasal dari jaringan adiposa, IL-6 mungkin memiliki efek buruk pada metabolisme tubuh, antara lain. melalui lipolisis dan pelepasan trigliserida yang berlebihan, dan penurunan sensitivitas insulin. Telah terbukti bahwa konsentrasi IL-6 dalam darah berkorelasi kuat dengan obesitas, resistensi insulin dan sindrom metabolik.
Interleukin-6 - gangguan mental
Sangat sering orang dengan penyakit autoimun atau metabolik menderita kelelahan kronis, gangguan tidur dan kantuk yang berlebihan di siang hari.
Salah satu alasannya mungkin aktivasi jalur inflamasi imun yang diprakarsai oleh IL-6, yang bertindak sebagai penghubung antara sistem kekebalan dan sistem saraf. Oleh karena itu, ia memiliki kemampuan untuk mengatur ekonomi neurohormonal.
Menariknya, konsentrasi IL-6 di dalam tubuh disinkronkan dengan ritme sirkadian, di mana konsentrasinya lebih rendah pada siang hari dan lebih tinggi pada malam hari. Ini mungkin menjelaskan beberapa kejadian mengantuk pada tingkat non-fisiologis sepanjang hari.
Kemampuan peradangan, khususnya IL-6, untuk mempengaruhi tingkat neurotransmiter seperti serotonin, menyebabkan asumsi bahwa sitokin pro-inflamasi mungkin terkait dengan gangguan mental seperti depresi atau skizofrenia. IL-6 dapat mempengaruhi jalur metabolisme di otak dengan:
- aktivasi aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA), yang menghasilkan peningkatan sekresi hormon stres - kortisol.
- menurunkan tingkat serotonin dan melatonin sebagai akibat dari pergeseran triptofan ke jalur kynurenine (triptofan adalah prekursor untuk sintesis serotonin dan kemudian melatonin)
- neurogenesis, yaitu proses pembuatan sel saraf baru (terutama di dalam hipokampus)
Telah terbukti bahwa orang yang menderita depresi meningkatkan aktivitas sel sistem kekebalan dan meningkatkan konsentrasi IL-6 dalam darahnya.
Pengamatan ini juga dikonfirmasi oleh penelitian pada tikus laboratorium, yang diberikan campuran sitokin tertentu secara subkutan.
Pada hewan pengerat, hal itu menyebabkan gejala khas depresi - kelelahan, insomnia, dan kurang nafsu makan. Dalam literatur ilmiah, hal ini disebut "teori inflamasi depresi".
Telah dibuktikan bahwa kadar IL-6 yang lebih tinggi di masa kanak-kanak (yang dapat diakibatkan, misalnya, dari pengalaman traumatis) dikaitkan dengan peningkatan risiko pengembangan depresi dan psikosis di masa dewasa. Peningkatan kadar IL-6 juga diamati pada orang dengan skizofrenia berat dan gangguan bipolar. Menariknya, levelnya turun secara signifikan setelah perawatan dan dalam remisi.
Interleukin-6 - penentuan di laboratorium
Studi menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi sitokin proinflamasi, termasuk IL-6, 2-4 kali lebih tinggi pada lansia dibandingkan pada kaum muda. Fenomena ini disebut "inflamasi", yaitu peradangan yang menyertai penuaan.
Meskipun dasar molekuler dari fenomena ini belum dapat dijelaskan, diyakini bahwa hal tersebut dapat terjadi antara lain dari perubahan konsentrasi hormon seks seiring bertambahnya usia, karena produksi IL-6 bergantung padanya.
Peningkatan kadar IL-6 dalam darah diamati pada pasien pascamenopause dan andropause. Peningkatan konsentrasi IL-6 seiring bertambahnya usia diyakini dapat menjadi salah satu penyebab gangguan penuaan yang menyerupai gejala peradangan kronis, seperti osteoporosis, anemia, atau peningkatan protein CRP.
Interleukin-6 - penentuan di laboratorium
Dalam kondisi inflamasi, konsentrasi IL-6 dapat meningkat hingga 100 kali lipat, oleh karena itu konsentrasinya di dalam darah mungkin merupakan indikator inflamasi yang sensitif tetapi tidak spesifik. Konsentrasi IL-6 ditentukan dari darah vena puasa.
Konsentrasi IL-6 dapat meningkat pada:
- pada penyakit autoimun, misalnya rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, penyakit radang usus
- neoplastik, misalnya kanker kolorektal, kanker hati, limfoma
- penyakit neurodegeneratif, misalnya penyakit Alzheimer
- penyakit paru-paru seperti asma
- infeksi bakteri dan virus
- penyakit metabolik, misalnya obesitas, diabetes tipe 2, sindrom metabolik
- anemia penyakit kronis
- gangguan mental, misalnya depresi, skizofrenia
- osteoporosis
- trombosis
- reaksi penolakan transplantasi
- komplikasi kebidanan
Penilaian konsentrasi IL-6 dalam darah dalam praktik klinis memungkinkan untuk:
- penilaian tingkat keparahan infeksi
- diagnosis sepsis, terutama pada bayi baru lahir
- penilaian prognosis pada pankreatitis akut dan pneumonia
- penilaian risiko awal penolakan transplantasi
- memantau kondisi pasien setelah operasi
- pemantauan kehamilan terancam
Interleukin-6 - terapi bertarget
Mengingat bahwa inflamasi yang dimediasi oleh IL-6 dikaitkan dengan banyak penyakit kronis, ini mungkin merupakan target terapeutik yang penting. T.
ocilizumab adalah antibodi IgG monoklonal manusiawi yang diarahkan melawan reseptor IL-6. Dengan mengikat reseptor, tocilizumab memblokir pensinyalannya melalui IL-6.
Uji klinis dengan tocilizumab dimulai pada akhir 1990-an, dan pertama kali secara resmi disetujui untuk pengobatan penyakit Castleman di Jepang pada 2005.
Sejak saat itu, tocilizumab telah disetujui sebagai terapi biologis lini pertama untuk pengobatan rheumatoid arthritis sedang hingga berat di lebih dari 100 negara dan untuk artritis idiopatik remaja di Jepang, India, Amerika Serikat dan Uni Eropa.
Uji klinis saat ini sedang dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas tocilizumab pada penyakit kronis lainnya.
Antibodi lain yang menghalangi jalur IL-6 adalah sirukumab, yang saat ini sedang menjalani uji klinis untuk pengobatan gangguan depresi.
Literatur:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Imunologi. PWN 2012
- Borovcanin M. M. dkk. Interleukin-6 di Skizofrenia - Apakah Ada Relevansi Terapeutik? Front Psikiater. 2017, 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. dan Puszczewicz M. Kelelahan dan interleukin 6 - hubungan multifaset. Reumatologi 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. dan Kishimoto T. The Two-Faced Cytokine IL-6 dalam Pertahanan dan Penyakit Host. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. dan Maśliński W. Interleukina 6 - signifikansi biologis dan peran dalam patogenesis rheumatoid arthritis. Reumatologi 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. dan Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 dan umur panjang. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
- Wojtaszek M. dkk. Penilaian kegunaan prognostik Il-6 dalam reaksi inflamasi. Keperawatan dalam anestesiologi dan perawatan intensif 2015, 1 (1), 31-38.
Baca lebih banyak artikel dari penulis ini
