Fibrosis kistik adalah penyakit genetik yang paling sering dikaitkan dengan sistem pernapasan - kelainan pada fungsi paru-paru diamati pada sebanyak 90 persen pasien. Tetapi fibrosis kistik juga mempengaruhi sistem pencernaan dan reproduksi, membuat gejala fibrosis kistik sangat bervariasi dan tidak meyakinkan. Apa itu fibrosis kistik, bagaimana cara mendiagnosisnya dan apa pilihan pengobatannya?
Daftar Isi
- Fibrosis kistik: penyebab
- Fibrosis kistik: dasar genetik
- Fibrosis kistik: gejala dan perjalanan
- Fibrosis kistik dan sistem pernapasan
- Fibrosis kistik dan sistem pencernaan
- Fibrosis kistik dan organ lainnya
- Fibrosis kistik: diagnosis dan pemantauan
- Skrining bayi baru lahir untuk fibrosis kistik
- Pengujian genetik untuk fibrosis kistik
- Tes keringat
- Diagnosis prenatal pada fibrosis kistik
- Fibrosis kistik: pemantauan
- Fibrosis kistik: Pengobatan
- Pengobatan obat fibrosis kistik
- Obat baru untuk fibrosis kistik
- Pengobatan non-farmakologis untuk fibrosis kistik
- Diet pada fibrosis kistik
- Perawatan bedah fibrosis kistik
- Masa depan terapi fibrosis kistik
Fibrosis kistik (fibrosis kistik, Latin. mucoviscidosiscystic fibrosis, CF, mucoviscoidosis, mucoviscidosis) adalah penyakit genetik yang tidak dapat disembuhkan. Ini disebabkan oleh mutasi gen saluran klorida, yang ditemukan di membran sel yang menyusun banyak organ. Cacat ini mengubah komposisi sekresi yang diproduksi oleh sel.
Gejala fibrosis kistik terutama berkaitan dengan sistem di mana terdapat produksi lendir yang terus menerus, yaitu.
- sistem pernapasan
- sistem pencernaan
- sistem reproduksi
Perjalanan penyakitnya progresif, dan komplikasi paling serius biasanya menyangkut paru-paru.
Sayangnya, belum ada pengobatan kausal yang sepenuhnya efektif untuk fibrosis kistik, tetapi penelitian tentang terapi baru dilakukan di seluruh dunia.
Fibrosis kistik: penyebab
Penyebab cystic fibrosis adalah kelainan genetik pada protein CFTR yang membentuk saluran klorida pada membran plasma. Peran saluran ini adalah memungkinkan ion klorida melewati membran. Dalam sel penghasil lendir, pengeluaran ion-ion ini ke luar sel menyebabkan molekul air terseret. Hasilnya, lendir menjadi lebih encer dan tidak terlalu lengket.
Pada fibrosis kistik, komposisi lendir terganggu dan konsistensinya kental dan lengket, yang menyebabkan terhalangnya saluran keluar. Patologi ini mempengaruhi sel kelenjar yang terletak di dinding bronkus dan organ lain (pankreas, hati, saluran pencernaan, saluran genital).
Di dalam sel-sel kelenjar keringat, saluran yang berubah mencegah pengambilan kembali ion klorida ke dalam sel. Ini menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam jumlah klorida dalam keringat. Penentuan konsentrasi mereka adalah dasar dari apa yang disebut tes keringat, yang merupakan salah satu tes yang dilakukan saat dicurigai adanya cystic fibrosis.
Fibrosis kistik: dasar genetik
Fibrosis kistik pada populasi Eropa terjadi dengan frekuensi sekitar 1/2500 kelahiran.
Warisan penyakit ini resesif autosom. Ini berarti anak laki-laki dan perempuan bisa sakit.
Penyakit ini memanifestasikan dirinya ketika mutasi terjadi pada kedua alel (varian) dari gen yang mengkode saluran klorida.
Jika hanya satu varian yang bermutasi, orang tersebut adalah pembawa mutasi yang sehat.
Risiko berkembangnya penyakit pada anak dari dua orang tua karier yang sehat adalah 1: 4.
Ada banyak mutasi berbeda pada gen saluran klorida yang bertanggung jawab atas fibrosis kistik. Bergantung pada jenis cacat gen, penyakit ini memiliki berbagai bentuk keparahan.
Fibrosis kistik: gejala dan perjalanan
- Fibrosis kistik dan sistem pernapasan
Kelainan fungsi sistem pernapasan memengaruhi lebih dari 90% pasien dengan fibrosis kistik, dan pada saat yang sama menyebabkan komplikasi paling serius dari penyakit ini.
Pasien menderita batuk kronis, dispnea progresif, dan toleransi olahraga yang berkurang.
Lendir kental dan lengket tetap berada di saluran pernapasan dan menghalangi lumennya, membatasi penetrasi sel kekebalan dan obat-obatan.
Kondisi seperti itu mendukung perbanyakan bakteri dan perkembangan infeksi.
Pneumonia dan bronkitis berulang sering kali disebabkan oleh bakteri dari genus Pseudomonas aeruginosa, yang ditandai dengan resistensi tinggi terhadap antibiotik.
Fibrosis kistik sering dikaitkan dengan polip dan peradangan kronis di rongga hidung dan sinus paranasal. Biasanya ada pilek bernanah, demam, dan sakit kepala yang khas.
Peradangan kronis pada saluran udara menyebabkan pelemahan dan kerusakan bertahap pada dindingnya, yang menyebabkan pelebaran progresif lumen (bronkiektasis) dan fibrosis paru.
Peningkatan resistensi dalam sirkulasi paru menyebabkan hipertrofi dan kelebihan beban pada ventrikel kanan, yang dikenal sebagai cor pulmonale.
Komponen hipoksia kronis adalah yang disebut tongkat jari. Tahap terakhir dari kerusakan paru-paru adalah gagal napas lanjut.
- Fibrosis kistik dan sistem pencernaan
Gejala fibrosis kistik dari sistem pencernaan menyangkut organ parenkim (pankreas, hati) dan lumen saluran pencernaan (usus).
Beberapa gejala awal fibrosis kistik mungkin berupa ikterus yang berkepanjangan dan keterlambatan donor mekonium oleh bayi baru lahir. Obstruksi usus oleh mekonium yang kental dapat menyebabkan obstruksi mekonium neonatal.
Obstruksi usus yang disebabkan oleh tinja yang keras pada pasien usia lanjut disebut Sindrom Obstruktif Usus Distal (DIOS), sindrom obstruksi usus bagian distal.
Gejala berupa retensi feses, muntah dan sakit perut, dan pola karakteristik kadar cairan pada rontgen perut.
Penyumbatan saluran pankreas oleh lendir kental memerangkap enzim pencernaan, yang secara bertahap menghancurkan jaringan pankreas dan menyebabkan peradangan berulang. Enzim pankreas tidak mencapai situs targetnya (usus kecil) dan tidak dapat menjalankan fungsinya dengan baik. Hal ini menyebabkan gangguan pencernaan serta penyerapan lemak dan karbohidrat.
Kekurangan nutrisi memperlambat pertumbuhan dan perkembangan anak.
Penurunan absorpsi protein dapat menyebabkan edema umum.
Kurangnya penyerapan lemak mencegah penyerapan vitamin yang larut di dalamnya - vitamin A, vitamin D, vitamin E dan vitamin K.
Lemak yang tidak tercerna adalah penyebab dari apa yang disebut tinja berlemak - ini memiliki tekstur berminyak dan berbau tidak sedap.
Penghancuran pankreas secara progresif dapat menyebabkan kegagalan endokrin dan penurunan produksi insulin.
Konsekuensi dari gangguan ini adalah diabetes sekunder. Diperkirakan diabetes berkembang pada sekitar 30% pasien dengan fibrosis kistik sebelum usia 30 tahun.
Gangguan sekresi dan komposisi empedu menyebabkan perkembangan penyakit batu empedu. Kolestasis kronis menyebabkan kerusakan sekunder pada hati dan dapat menyebabkan apa yang disebut sirosis bilier.
Menghalangi aliran empedu memperburuk gejala sindrom malabsorpsi.
Adanya lendir yang kental di usus menyebabkan sakit perut yang mengganggu. Seperti pada saluran pernafasan, lendir ini menjadi lingkungan tempat tumbuhnya bakteri.
Kolonisasi berlebihan pada usus kecil disebut sindrom pertumbuhan berlebih bakteri (sindrom SIBO).
- Fibrosis kistik dan organ lainnya
Meningkatnya kepadatan lendir di saluran kelamin wanita dapat menyebabkan masalah kesuburan. Namun, infertilitas lengkap lebih sering menyerang pria daripada wanita.
Penyakit khas pada sistem reproduksi yang menyertai fibrosis kistik pada pria adalah aplasia kongenital (kurangnya pendidikan) vas deferens. Bahkan jika vas deferens berkembang dengan baik, seperti organ lainnya, dapat tersumbat oleh lendir yang kental. Penurunan jumlah sperma dan / atau motilitas air mani juga sering diamati.
Kehilangan garam yang berlebihan dengan keringat menyebabkan gangguan elektrolit, menyebabkan perubahan fungsi berbagai organ - kelemahan otot, gangguan irama jantung, tekanan darah rendah.
Anak-anak dengan fibrosis kistik sangat rentan terhadap dehidrasi
Pada beberapa pasien, gangguan pembekuan darah diamati, terkait dengan penurunan penyerapan vitamin K. Eksaserbasi gejala ini juga dapat disebabkan oleh gangguan fungsi hati, di mana sintesis faktor koagulasi plasma berlangsung.
Osteoporosis dapat berkembang melalui mekanisme serupa yang disebabkan oleh malabsorpsi vitamin D.
Fibrosis kistik: diagnosis dan pemantauan
- Skrining bayi baru lahir untuk fibrosis kistik
Sejak Juni 2009, semua bayi baru lahir di Polandia termasuk dalam program skrining untuk fibrosis kistik, yang dibiayai oleh Kementerian Kesehatan.
Mereka memungkinkan untuk mengenali penyakit sebelum gejala pertama muncul. Tes ini melibatkan pengambilan setetes darah dari tumit bayi yang baru lahir di atas kertas tisu khusus dan kemudian menjalani analisis laboratorium.
Hasil analisis mungkin dalam kisaran normal - kemudian tes selesai - atau menyimpang secara signifikan.
Dalam kasus seperti itu, orang tua diberitahu tentang perlunya melakukan diagnosa dan perawatan lebih lanjut di klinik spesialis.
Jika hasil tes darah berada di garis batas antara normal dan patologi, sampel darah kedua diambil. Analisis ulang memungkinkan Anda untuk mengkonfirmasi atau mengecualikan kemungkinan penyakit yang tinggi.
- Pengujian genetik untuk fibrosis kistik
Seorang anak dengan hasil skrining abnormal, tanda-tanda klinis dari cystic fibrosis, atau riwayat penyakit dalam keluarga harus diuji secara genetik.
Ini terdiri dari pencarian mutasi pada gen yang mengkode protein CFTR. Tes yang tersedia saat ini memungkinkan deteksi sekitar 500 mutasi yang paling umum (dari lebih dari 1.900 yang diketahui).
Dalam kasus pasien dengan mutasi yang jarang, mungkin tes genetik akan negatif meskipun ada penyakit.
- Tes keringat
Tes keringat adalah tes yang relatif sederhana yang mengukur konsentrasi ion klorida dalam keringat. Pasien diberi obat (pilocarpine) untuk meningkatkan sekresi keringat oleh kelenjar keringat.
Hasil tes positif adalah konsentrasi ion klorida di atas 60 mmol / L dalam dua pengukuran independen.
Hasil non-diagnostik dari tes ini adalah konsentrasi dalam 30-60 mmol / l - dalam hal ini pasien harus dirujuk untuk tes genetik verifikasi.
Konsentrasi klorida di bawah 30 mmol / l adalah hasil negatif - tes lebih lanjut hanya dilakukan jika ada gejala khas fibrosis kistik.
Hasil tes keringat mungkin positif palsu pada pasien dengan gangguan hormonal (hipotiroidisme, insufisiensi adrenal), gangguan makan atau penyakit metabolik lainnya.
Dalam kasus seperti itu, penting untuk menganalisis semua gejala klinis dengan cermat dan melakukan tes tambahan.
- Diagnosis prenatal pada fibrosis kistik
Orang yang berencana memiliki anak dapat menjalani pengujian genetik dari rangkaian gen CFTR, yang menilai risiko anak-anak mereka jatuh sakit. Mereka harus dipertimbangkan terutama dengan adanya fibrosis kistik pada anggota keluarga mereka.
Pilihan diagnostik selama kehamilan termasuk pengambilan sampel vilus korionik (pengangkatan fragmen plasenta) atau amniosentesis (pengambilan sampel cairan ketuban). Ini adalah metode invasif, jadi keputusan untuk melakukannya memerlukan kesadaran akan risiko kemungkinan komplikasi.
Dalam kasus kehamilan yang dilakukan dengan menggunakan teknik reproduksi terbantu (in vitro), terdapat kemungkinan untuk melakukan diagnosa praimplantasi. Ini terdiri dari pengujian mutasi gen CFTR dalam sel reproduksi sebelum pembuahan, atau pengujian embrio sebelum ditanamkan ke dalam rahim.
Fibrosis kistik: pemantauan
Pasien yang menderita fibrosis kistik harus menjalani pemeriksaan rutin untuk menilai tingkat perkembangan penyakit dan terjadinya kemungkinan komplikasi.
Pencitraan dada (rontgen dada atau computed tomography) serta tes fungsi paru (spirometri) adalah standar.
Tes tambahan untuk menilai efisiensi pernapasan pasien adalah oksimetri nadi.
Sputum juga harus dikumpulkan untuk pengujian mikrobiologi pada setiap kunjungan kontrol. Jenis mikroorganisme yang berkoloni di saluran pernapasan adalah faktor kunci yang menentukan pemilihan rejimen terapi antibiotik.
Organ rongga perut (hati, pankreas, limpa) dinilai dengan pemeriksaan USG. Selain itu, konsentrasi penanda laboratorium dari disfungsi organ ini - enzim hati dan enzim pankreas - dipantau.
Tanda gangguan pencernaan lemak adalah peningkatan konsentrasinya di dalam tinja.
Tes untuk deteksi dini diabetes juga rutin dilakukan (tes glukosa darah puasa dan tes toleransi glukosa oral - OGTT). Sangat penting untuk terus memantau status gizi.
Fibrosis kistik: Pengobatan
Sampai saat ini, belum ada pengobatan kausal untuk fibrosis kistik yang ditemukan.Metode terapeutik yang digunakan selama ini dimaksudkan untuk mengurangi efek penyakit, memperpanjang kelangsungan hidup pasien dan meningkatkan kualitas hidup.
Saat ini, harapan tinggi dibesarkan untuk sekelompok obat modern yang secara langsung mempengaruhi defek protein CFTR yang mendasari fibrosis kistik.
Masih sangat penting untuk melakukan terapi farmakologis dan penggunaan berbagai bentuk fisioterapi, diet dan psikoterapi.
- Pengobatan obat fibrosis kistik
Kelompok obat berikut digunakan dalam pengobatan fibrosis kistik:
- obat pengencer lendir (disebut mukolitik) dalam bentuk aerosol, seperti dornase alfa dan zat hiperosmotik yang menarik molekul air (NaCl hipertonik, manitol)
- antibiotik, digunakan baik sebagai profilaksis maupun pada infeksi kronis dan eksaserbasi penyakit. Pengobatan infeksi saluran pernafasan berulang adalah salah satu tantangan terapeutik terbesar.
Antibiotik diberikan baik melalui inhalasi (tobramycin, colistin) dan oral (azithromycin, ciprofloxacin).
Masalah yang sangat penting adalah pengobatan infeksi bakteri jangka panjang Pseudomonas aeruginosa. Sifat kronis penyakit ini mendukung perkembangan strain bakteri yang resisten terhadap obat - bronkodilator (terutama sebelum menghirup antibiotik yang dihirup)
- obat antiinflamasi non steroid dan / atau glukokortikoid untuk mengurangi peradangan di paru-paru
- pengganti enzim pankreas (lipase) dan vitamin yang larut dalam lemak (A, D, E dan K)
- bifosfonat dalam pengobatan osteoporosis
Insulin dibutuhkan saat diabetes berkembang.
- Obat baru untuk fibrosis kistik
Kelompok obat baru yang digunakan dalam pengobatan fibrosis kistik termasuk yang disebut Modulator protein CFTR: Lumacaftor, meningkatkan jumlah protein CFTR dalam membran sel, dan Ivacaftor, meningkatkan aksinya.
Kedua obat tersebut hanya dapat digunakan pada pasien dengan mutasi tertentu pada gen CFTR, karena hanya beberapa di antaranya yang merespons jenis terapi ini. Obat ini dapat digunakan dalam terapi kombinasi.
Kerugian signifikan dari sediaan ini adalah harganya yang sangat tinggi.
Uji klinis sedang berlangsung untuk menilai efektivitas kelompok obat ini dan kemungkinan penggunaannya dalam terapi fibrosis kistik yang ditargetkan.
Hasil yang tersedia sejauh ini menunjukkan perbaikan kondisi klinis dan tingkat kelangsungan hidup pasien.
- Pengobatan non-farmakologis untuk fibrosis kistik
Selain terapi farmakologis, metode pengobatan tambahan juga memainkan peran yang sangat penting. Milik mereka:
- Rehabilitasi pernafasan, yaitu berbagai teknik fisioterapi (memijat, menepuk, getaran), mendukung pengeluaran lendir yang tersisa di saluran pernafasan. Pengangkatan sekresi secara sistematis memfasilitasi pernapasan, mengurangi peradangan dan membersihkan saluran pernapasan dari bakteri yang berada di dalamnya
- aktivitas fisik, direkomendasikan untuk semua pasien, kecuali pada kasus yang paling parah
- latihan pernapasan, seperti meniup alat corong khusus, memobilisasi sekresi dan memperkuat saluran udara
- dukungan mekanis pernapasan selama tidur (ventilasi non-invasif), mencegah penurunan konsentrasi oksigen darah di malam hari
- terapi oksigen dalam kasus gagal napas
- vaksinasi pencegahan, termasuk vaksinasi tahunan terhadap virus influenza
- Teknik reproduksi terbantu pada pasien dengan masalah kesuburan
Pasien dengan fibrosis kistik juga harus diberikan dukungan psikologis
- Diet pada fibrosis kistik
Tujuan dari perawatan nutrisi pasien dengan fibrosis kistik adalah untuk mencegah malnutrisi dengan memastikan pasokan kalori yang cukup (120-150% dari kebutuhan energi harian normal).
Diet harus tinggi protein dan tinggi lemak.
Anda harus menjaga jumlah natrium yang tepat, yang terus-menerus hilang dalam jumlah berlebih melalui keringat.
Penting untuk melengkapi kekurangan vitamin (A, D, E, K) dan mineral (seng, selenium) dan suplai sediaan enzim pankreas.
Hidrasi yang cukup dan konsumsi makanan kaya serat membantu mencegah sembelit.
Dalam kasus malnutrisi ekstrim, nutrisi enteral atau parenteral harus dipertimbangkan.
- Perawatan bedah fibrosis kistik
Perawatan bedah disediakan untuk tahap perkembangan penyakit yang paling parah dan rumit.
Kegagalan pernafasan lanjut, yang tidak dapat diobati dengan metode standar, merupakan indikasi untuk transplantasi paru.
Prosedur paru lain mungkin juga diperlukan, seperti lobektomi untuk infeksi yang parah dan rumit, atau embolisasi arteri bronkial jika terjadi perdarahan masif.
Sirosis hati lanjut mungkin merupakan indikasi untuk transplantasi hati.
- Masa depan terapi fibrosis kistik
Penelitian terhadap kelompok obat baru yang dapat digunakan dalam pengobatan fibrosis kistik sedang berlangsung. Apakah Anda mencari zat:
- mengaktifkan saluran klorida alternatif (misalnya analog UTP)
- penghambat saluran natrium (misalnya amilorida)
- efektif mengurangi peradangan di paru-paru
- melawan jenis bakteri yang resistan terhadap berbagai obat
Harapan bagi penderita cystic fibrosis adalah adanya penelitian tentang terapi gen yang dilakukan di seluruh dunia, yaitu mengganti gen CFTR yang rusak dengan versi yang benar.
Adenovirus atau liposom (vesikula fosfolipid) digunakan sebagai pembawa gen, yang, setelah memasuki sel, akan memasukkan DNA yang benar ke dalamnya.
Hasil uji coba yang dilakukan sejauh ini belum menunjukkan efektivitas penerapan metode ini ke dalam rejimen pengobatan standar.
Ada pencarian berkelanjutan untuk pengobatan yang lebih baik untuk efek fibrosis kistik, termasuk formulasi nutrisi baru. Efektivitas suplementasi dengan probiotik, vitamin dan asam amino pilihan diuji.
Perkembangan teknik biologi molekuler memungkinkan untuk menggeser tujuan terapeutik dari pengobatan simptomatik murni ke pencarian metode terapi yang tepat dan individual.
Bibliografi:
- "Cystic fibrosis: target terapi saat ini dan pendekatan masa depan" M.M. Rafeeq, H. A.S. Murad, Journal of Translational Medicine 2017, akses online
- "Memantau remaja dengan cystic fibrosis" James L. Kreindler, MD, David M. Orenstein, MD, 2006, akses online
- "Kemajuan dalam diagnosis dan pengobatan fibrosis kistik" Dorota Sands, Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2008, hlm. 597-600
- Interna Szczeklik 2018, Piotr Gajewski, Andrzej Szczeklik, penerbit MP
- Klinik Pengobatan Fibrosis Kistik, Institut Ibu dan Anak, 01-211 Warsawa, 17A Kasprzaka St., Gedung Leipzig, lantai dasar, gab. 25, telp.22 32 77231, 22 32 77371
- Masyarakat Polandia untuk Memerangi Fibrosis Kistik
Prof. Jana Rudnika 3B, 34-700 Rabka Zdrój, nomor telepon 18/267 60 60 ext. 331; 342, telepon / fax: 18/267 60 60 ext. 349, saluran bantuan gratis: 0 800 111169 - Yayasan MATIO
30-507 Kraków, hal. Celna 6, nomor telepon 12292 31 80
Tentang Penulis
Baca lebih banyak artikel dari penulis ini
.jpg)
