Antikoagulan (antikoagulan): indikasi, kontraindikasi, jenis

Antikoagulan, atau antikoagulan, adalah kelompok besar obat yang tugas utamanya adalah memperlambat proses pembekuan darah. Ini adalah proses yang mencegah kehilangan darah dengan kerusakan jaringan dan gangguan pembuluh darah. Periksa apa saja indikasi dan kontraindikasi penggunaan antikoagulan dan apa efek samping yang mungkin ditimbulkannya. Pelajari tentang variasi antikoagulan.

Daftar Isi

1. Antikoagulan (antikoagulan): indikasi
2. Antikoagulan (antikoagulan): kontraindikasi
3. Mekanisme (kaskade) koagulasi darah
4. Antikoagulan (antikoagulan): jenis
• Antagonis vitamin K.
• Obat yang secara tidak langsung menghambat aktivitas trombin
• Penghambat faktor Xa oral langsung
• Obat yang secara langsung menghambat aktivitas trombin

Antikoagulan (antikoagulan), yang tugasnya untuk menghambat pembekuan darah, terutama digunakan untuk mencegah dan mengobati tromboemboli, komplikasi yang mungkin berkembang selama fibrilasi atrium, serta dalam pengobatan gangguan pembekuan darah bawaan.

Antikoagulan (antikoagulan): indikasi

Di antara indikasi utama penggunaan obat-obatan yang menghambat pembekuan darah adalah:

• profilaksis tromboemboli vena (emboli paru, trombosis vena dalam) dan komplikasinya pada pasien imobilisasi jangka panjang yang dirawat di rumah sakit (misalnya pasien lanjut usia, pasien tidak sadar dalam kondisi klinis parah, pasien yang memakai gips), setelah operasi ekstensif dan menderita karena kanker
  
  
• pencegahan stroke iskemik dan trombosis pada pasien dengan fibrilasi atrium, serta selama operasi jantung, termasuk implantasi katup jantung buatan
  
  
• trombofilia, yang merupakan kelainan bawaan dari sistem koagulasi yang ditandai dengan kecenderungan meningkat untuk membentuk gumpalan. Ini terjadi pada orang dengan, antara lain, peningkatan konsentrasi faktor koagulasi dan koagulasi yang diwariskan, hiperhomosisteinemia, defisiensi bawaan antitrombin dan protein C dan S (yang merupakan antikoagulan alami dalam tubuh manusia), serta mutasi genetik faktor pembekuan darah tipe V Leiden
  
  
• terapi sindrom antifosfolipid (juga dikenal sebagai sindrom anticardiolipin). Sindrom antifosfolipid adalah penyakit autoimun dengan etiologi yang tidak diketahui yang ditandai dengan adanya antibodi antifosfolipid. Penyakit ini lebih sering terjadi pada wanita dibandingkan pada pria. Hal tersebut menyebabkan terjadinya trombosis vaskuler dan komplikasi kebidanan berupa keguguran berulang dan kesulitan dalam mempertahankan kehamilan.

Antikoagulan (antikoagulan): kontraindikasi

Obat-obatan yang menghambat pembekuan darah harus diminum di bawah pengawasan medis yang ketat. Ada dua kelompok kontraindikasi, absolut dan relatif, yang harus diperhitungkan oleh dokter sebelum memberikan resep dan memulai terapi.

Kontraindikasi absolut

• perdarahan yang signifikan secara klinis
• perdarahan intrakranial segar
• perdarahan subaraknoid spontan atau traumatis
• diatesis herediter atau hemoragik didapat
• hipersensitivitas terhadap obat

Kontraindikasi relatif

• penyakit gastrointestinal yang berhubungan dengan risiko tinggi perdarahan (terutama tukak lambung pada duodenum dan lambung) dan gejala perdarahan gastrointestinal
• hipertensi portal bergejala
• gagal hati lanjut, dan gagal ginjal
• hipertensi arteri yang tidak terkontrol dengan baik (> 200 / 110mmHg)
• tumor otak
• kondisi segera setelah operasi otak, sumsum tulang belakang dan organ penglihatan
• diseksi aorta
• hingga 24 jam setelah operasi, biopsi organ atau tusukan arteri
• pungsi lumbal diagnostik atau terapeutik (dalam 24 jam)
• retinopati diabetik
• perikarditis akut
• Trombositopenia imun yang bergantung pada heparin (HIT)
• kehamilan (penghambat vitamin K oral bersifat teratogenik!)

Mekanisme (kaskade) koagulasi darah

Proses pembekuan darah terjadi sebagai akibat dari aktivasi trombosit (di bawah pengaruh rangsangan berbagai reseptor pada permukaannya), faktor plasma dan faktor vaskular.

Ada dua mekanisme dasar yang memulai proses pembekuan darah: ekstravaskular dan intravaskular.

Dengan partisipasi beberapa faktor koagulasi, yang mengambil bagian dalam serangkaian reaksi protelitik kaskade dan berubah dari bentuk tidak aktif menjadi protease aktif (misalnya faktor VIII tidak aktif menjadi faktor aktif VIIIa), protrombin akhirnya diubah menjadi trombin (di bawah pengaruh faktor aktif Xa).

Trombin yang dihasilkan adalah enzim yang berperan penting dalam pembekuan darah. Ini menyebabkan tidak hanya fibrinogen terlarut yang menghasilkan fibrin yang tidak larut (yaitu fibrin) dan membentuk gumpalan, tetapi juga mengaktifkan banyak faktor pembekuan. Tindakan trombin dihambat oleh antitrombin antikoagulan endogen.

Antikoagulan (antikoagulan): jenis

Ada banyak cara untuk mengklasifikasikan obat anti pembekuan darah. Mereka paling sering dibagi menurut cara pemberian (sediaan oral, intravena dan subkutan), mekanisme kerja, dan tujuan penggunaannya.

Ada 4 kelompok utama obat yang menghambat pembekuan darah: antagonis vitamin K, obat penghambat aktivitas trombin secara tidak langsung, obat penghambat langsung aktivitas trombin dan obat penghambat langsung aktivitas faktor pembekuan Xa.

1. Antagonis vitamin K.

Di antara obat-obatan yang termasuk dalam kelompok antagonis vitamin K, acenocoumarol dan warfarin dibedakan. Perlu disebutkan bahwa warfarin adalah salah satu antikoagulan yang paling umum digunakan oleh pasien di seluruh dunia.

• antagonis vitamin K - mekanisme kerja

Vitamin K sangat penting untuk sintesis faktor pembekuan darah di hati. Ketika antagonis vitamin K digunakan, faktor pembekuan darah yang dihasilkan (faktor II, VII, IX, X dan protein C dan S) tidak bernilai penuh dan tidak mengaktifkan proses koagulasi.

• antagonis vitamin K - rute pemberian

Baik acenocoumarol dan warfarin adalah obat yang diberikan secara oral.

• Antagonis vitamin K - perbedaan utama antara acenocoumarol dan warfarin

Perbedaan mendasar antara acenocoumarol dan warfarin adalah waktu obat mencapai konsentrasi maksimumnya dalam darah (acenocoumarol 2-3h, warfarin 1.5h) dan waktu paruh biologisnya (acenocoumarol 8-10h, warfarin 36-42h).

• antagonis vitamin K - indikasi pemberian

Antagonis vitamin K adalah obat dasar yang digunakan sebagai profilaksis pada pasien dengan kecenderungan meningkat untuk mengembangkan tromboemboli, menderita fibrilasi atrium (profilaksis emboli arteri), dengan katup jantung buatan yang ditanamkan, serta pencegahan sekunder infark miokard.

Namun, dalam pengobatan kondisi tromboemboli, pasien pada awalnya diberikan heparin karena onset kerjanya yang cepat, dan antagonis vitamin K hanya digunakan setelah beberapa hari sebagai kelanjutan pengobatan.

• antagonis vitamin K - pemantauan parameter koagulasi darah

Tes darah laboratorium yang sering dan pemantauan parameter koagulasi (waktu protrombin persis (PT) yang dinyatakan sebagai INR, yaitu rasio normalisasi internasional (INR) sangat penting.

Memilih dosis obat yang tepat bukanlah tugas yang mudah dan membutuhkan pendekatan individual untuk setiap pasien.

Bergantung pada kesehatan pasien dan situasi klinis, nilai INR yang disarankan untuk pencegahan dan pengobatan penyakit trombotik adalah 2-3.

Mempertahankan nilai INR yang lebih tinggi (dalam kisaran 2,5-3,5) direkomendasikan pada pasien dengan faktor risiko trombosis (misalnya dengan katup jantung buatan yang ditanamkan).

Perlu juga dicatat bahwa aksi warfarin diubah oleh banyak obat dan makanan. Kemudian perlu untuk mengubah dosis obat, sering memantau parameter laboratorium dan memantau waktu pembekuan darah dengan cermat.

Zat yang tidak mengubah kerja warfarin termasuk, tetapi tidak terbatas pada, parasetamol, etanol, benzodiazepin, opioid, dan sebagian besar antibiotik.

• antagonis vitamin K - efek samping

Komplikasi yang diamati pada pasien yang menggunakan antagonis vitamin K termasuk perdarahan, reaksi alergi, keluhan gastrointestinal, nekrosis kulit, nekrosis jantung iskemik, sindrom kaki ungu, rambut rontok, dan priapisme (yaitu ereksi yang berkepanjangan dan menyakitkan).

Perlu diingat bahwa warfarin dan acenocoumarol tidak dapat dikonsumsi oleh wanita hamil dalam keadaan apa pun, karena keduanya menunjukkan efek teratogenik. Ini adalah obat yang melewati plasenta dan dapat menyebabkan pendarahan pada janin, serta cacat lahir yang serius terkait dengan struktur tulang bayi!

• antagonis vitamin K - overdosis

Dalam kasus penggunaan terlalu banyak obat tanpa perdarahan, biasanya cukup untuk mengurangi dosis obat atau menghentikan sementara waktu.

Namun, jika terjadi perdarahan, tidak hanya penggunaan sediaan harus dihentikan, tetapi juga kadang-kadang pemberian sediaan vitamin K oral atau intravena, plasma beku segar (kaya akan faktor pembekuan darah), konsentrat kompleks protrombin atau faktor koagulasi rekombinan VIIa.

2. Obat secara tidak langsung menghambat aktivitas trombin

Antikoagulan yang bekerja dengan menghambat aktivitas trombin termasuk heparin tidak terpecah, heparin dengan berat molekul rendah dan fondaparinux.

A) Heparin tidak terpecah

• Heparin tidak terpecah - mekanisme kerja

Heparin adalah obat yang bekerja dengan meningkatkan aksi antitrombin (ini adalah penghambat pembekuan alami yang menonaktifkan trombin dan faktor koagulasi Xa). Bersama-sama, mereka membentuk kompleks heparin-antitrombin, yang tidak hanya menetralkan efek prokoagulasi trombin, tetapi juga faktor koagulasi lainnya (faktor IXa, Xa, XIa dan XIIa).

• Heparin tidak terpecah - rute pemberian

Heparin diberikan secara subkutan, intravena atau topikal (dalam bentuk salep, gel dan krim). Karena risiko hematoma, tidak boleh diberikan secara intramuskular.

• Heparin tidak terpecah - pemantauan parameter koagulasi darah

Efek antikoagulan heparin dinilai berdasarkan tes darah laboratorium, yaitu Activated Partial Thromboplastin Time (APTT).

Dokter memilih dosis obat secara individual untuk setiap pasien dan tergantung pada kondisi klinisnya. Nilai APTT referensi pada pasien yang memakai heparin harus dalam kisaran 1,5-2,5.

• Heparin tidak terpecah - indikasi

Karena efek antikoagulannya yang kuat, heparin tak terpecah digunakan untuk mencegah pembentukan gumpalan darah di arteri dan vena selama penggantian transfusi darah atau plasmaferesis, dalam dialisis ginjal buatan, pada pasien yang menjalani intervensi koroner perkutan (PCI). , serta pada fase akut infark miokard.

Heparin dalam bentuk salep dan krim digunakan untuk aplikasi topikal dalam kasus tromboflebitis superfisial, dalam pengobatan varises pada ekstremitas bawah dan cedera jaringan lunak.

• Heparin tak terpecah - efek samping

Komplikasi yang diamati pada pasien yang menggunakan heparin tidak terpecah termasuk perdarahan, reaksi alergi, rambut rontok (dan bahkan alopesia reversibel), nekrosis kulit dan osteoporosis. Salah satu efek samping heparin tak terpecah adalah trombositopenia yang diinduksi heparin (HIT), ada dua jenis penyakit:

• HIT tipe 1 didiagnosis pada sekitar 15% pasien yang memakai heparin. Ini berkembang dalam 2-4 hari pertama penggunaan dan paling sering dikaitkan dengan sedikit penurunan trombosit darah (kurang dari 25%). Dalam kasus ini, tidak perlu menghentikan pengobatan antikoagulan dengan heparin dan jumlah trombosit secara spontan kembali normal. Tidak ada gejala sisa klinis.
  
  
• HIT tipe 2 didiagnosis pada sekitar 3% pasien yang memakai heparin dan biasanya berkembang setelah 4-10 hari menggunakannya. Penyakit ini disebabkan oleh antibodi terhadap faktor yang dilepaskan dari trombosit. Agregat trombosit yang terbentuk dengan cepat dikeluarkan dari darah, menyebabkan trombositopenia sementara. Sebaliknya, HIT tipe 2 dikaitkan dengan peningkatan risiko trombosis vena atau arteri karena peningkatan pembentukan trombin. Konsekuensi ini berkembang pada 30-75% pasien dengan HIT!

Untuk alasan ini, semua pasien yang memakai heparin harus sering memantau trombosit (trombosit). Jika terjadi HIT, pemberian heparin tidak terpecah harus segera dihentikan dan antikoagulan harus dimulai, mekanisme kerjanya adalah menetralkan trombin secara langsung.

• Heparin tidak terpecah - kontraindikasi

Heparin tidak terpecah tidak boleh digunakan pada pasien dengan trombositopenia pasca heparin (HIT), hipersensitivitas obat, perdarahan aktif, gangguan pembekuan darah (hemofilia, trombositopenia berat, purpura), hipertensi berat, hematoma intrakranial, endokarditis infektif, tuberkulosis aktif Resiko perdarahan saluran cerna (terutama tukak lambung pada lambung dan duodenum).

Heparin tidak terpecah tidak boleh diberikan kepada orang dengan insufisiensi ginjal atau hati, serta pada wanita hamil, kecuali jika ada indikasi yang jelas dan kondisi kesehatan pasien memungkinkan.

Orang yang menggunakan heparin dan yang baru saja menjalani operasi (terutama dari sistem saraf pusat) atau operasi mata, biopsi organ, dan pungsi lumbal harus waspada dan harus sering diperiksa untuk mengetahui waktu pembekuan.

• Heparin tidak terpecah - overdosis

Jika terjadi penggunaan dosis obat yang terlalu tinggi dan perdarahan, penggunaan sediaan harus dihentikan dan pasien harus diberi antagonis heparin spesifik yang tidak terpecah, yaitu protamin sulfat. Ini bergabung dengan heparin untuk membentuk kompleks yang tanpa aktivitas antikoagulan.

B) Heparin dengan berat molekul rendah

Heparin dengan berat molekul rendah adalah salah satu obat anti pembekuan yang bekerja dengan menetralkan faktor Xa. Diantaranya, ada enoxaparin, nadroparin dan dalteparin.

• Heparin dengan berat molekul rendah - mekanisme kerja

Heparin dengan berat molekul rendah menunjukkan mekanisme kerja yang mirip dengan heparin yang tidak terfraksionasi, yaitu mengikat ke molekul antitrombin, tetapi menghambat faktor Xa jauh lebih kuat dan menonaktifkan trombin lebih sedikit. Selain itu, heparin dengan berat molekul rendah memiliki durasi kerja yang lebih lama daripada heparin dengan berat molekul rendah.

• Heparin dengan berat molekul rendah - rute pemberian

Heparin dengan berat molekul rendah diberikan secara subkutan.

• Heparin dengan berat molekul rendah - pemantauan parameter koagulasi darah

Dalam kasus penggunaan heparin dengan berat molekul rendah pada pasien dengan fungsi ginjal normal, pemantauan parameter pembekuan darah serta penyesuaian dosis tidak diperlukan (kecuali untuk pasien gagal ginjal, orang gemuk dengan BMI di atas 35 kg / m² dan wanita hamil).

• Heparin dengan berat molekul rendah - efek samping

Komplikasi yang diamati pada pasien yang menggunakan heparin dengan berat molekul rendah termasuk perdarahan, trombositopenia, dan osteoporosis.

• Heparin dengan berat molekul rendah - kontraindikasi

Heparin dengan berat molekul rendah harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gagal ginjal dan pada orang gemuk yang berat badannya melebihi 150 kg, karena dosis obat ditentukan per kilogram berat badan pasien.

• Heparin dengan berat molekul rendah - overdosis

Perlu dicatat bahwa, tidak seperti heparin yang tidak terpecah, heparin dengan berat molekul rendah tidak secara efektif dan sepenuhnya dinonaktifkan oleh protamin.

C) Fondaparinux

• Fondaparinux - mekanisme aksi

Fondaparinux adalah obat yang menunjukkan mekanisme kerja yang mirip dengan heparin dengan berat molekul rendah. Ini mengikat secara kuat dan khusus pada antitrombin, yang menghasilkan inaktivasi faktor Xa yang efektif.

• Fondaparinux - rute administrasi

Fondaparinux diberikan secara subkutan sekali sehari.

• Fondaparinux - indikasi

Fondaparinux terutama digunakan dalam pencegahan trombosis vena pada orang yang menjalani operasi ortopedi (misalnya operasi penggantian pinggul atau lutut), pencegahan dan pengobatan tromboemboli vena, dan selama infark miokard.

• Fondaparinux - overdosis

Sayangnya, saat ini tidak ada agen yang menetralkan aksi fondaparinux, protamin sulfat tidak menghambat sifat antikoagulannya.

3. Penghambat langsung oral dari faktor Xa

A) Rivaroxaban

Rivaroxaban adalah obat yang relatif baru di pasar farmasi.

• Rivaroxaban - mekanisme aksi

Mekanisme kerja rivaroxaban didasarkan pada netralisasi langsung faktor koagulasi Xa, molekul obat berikatan dengan tempat aktif faktor Xa dan dengan demikian menonaktifkannya.

Dengan menghambat aktivitas faktor Xa, mereka mencegah produksi trombin, dan dengan demikian pembentukan bekuan darah (harus ditekankan bahwa mereka tidak menghambat trombin yang sudah diproduksi dan aktif). Perlu juga dicatat bahwa ini ditandai dengan onset dan akhir tindakan yang cepat.

• Rivaroxaban - rute administrasi

Perlu dicatat bahwa ini adalah penghambat faktor Xa pertama yang diberikan secara oral, yang membuat penggunaannya sangat nyaman bagi pasien, tetapi sayangnya hal ini dikaitkan dengan harga obat yang tinggi.

• Rivaroxaban - pemantauan parameter koagulasi darah

Jika rivaroxaban digunakan pada dosis yang dianjurkan pada pasien dengan fungsi ginjal normal, pemantauan parameter pembekuan darah serta penyesuaian dosis tidak diperlukan. Pada orang yang didiagnosis dengan insufisiensi ginjal, diperlukan penyesuaian dosis.

• Rivaroxaban - indikasi

Rivaroxaban digunakan pada pasien untuk mencegah tromboemboli vena dan komplikasinya yang mengancam nyawa (terutama pada orang yang menjalani operasi ortopedi besar - penggantian pinggul atau lutut), serta pada orang yang didiagnosis dengan fibrilasi atrium. Dalam situasi ini, ini mengurangi risiko stroke, emboli paru, dan trombosis vena dalam.

• Rivaroxaban - efek samping

Efek samping rivaroxaban adalah kelelahan, dispnea, kulit pucat, mual, dan peningkatan transaminase hati. Perlu dicatat bahwa perdarahan bukanlah komplikasi umum yang diamati pada pasien yang memakai rivaroxaban, sedangkan risiko kemunculannya meningkat secara signifikan dengan penggunaan obat lain secara bersamaan, misalnya obat antiinflamasi non steroid.

• Rivaroxaban - overdosis

Sayangnya, tidak ada agen penetral yang tersedia saat ini
rivaroxaban dan penghambat faktor Xa oral lainnya.

B) Apiksaban

Obat yang mirip dengan rivaroxaban.

4. Obat yang secara langsung menghambat aktivitas trombin

Inhibitor trombin langsung termasuk hirudin, hirudin rekombinan (lepirudin dan deszyrudin), dan analog sintetiknya (bivalirudin dan argatroban).

• Obat yang secara langsung menghambat aktivitas trombin - mekanisme kerjanya

Tindakan inhibitor trombin langsung didasarkan pada pengikatan ke situs aktif trombin, sehingga membentuk kompleks (tidak bertindak seperti heparin yang difraksionasi atau heparin dengan berat molekul rendah melalui antitrombin). Trombin terikat kehilangan sifat antikoagulannya karena tidak dapat mengikat fibrinogen.

• Obat yang secara langsung menghambat aktivitas trombin - jalur pemberiannya

Rute pemberian inhibitor trombin langsung berbeda-beda bergantung pada zat aktif dalam obat. Lepirudin dan bivalirudin hanya digunakan secara parenteral, sedangkan dabigatran digunakan secara oral.

• Obat yang secara langsung menghambat aktivitas trombin - pemantauan parameter koagulasi darah

Efek antikoagulan hirudin dan analognya dinilai berdasarkan hasil pemeriksaan darah laboratorium yaitu Activated Partial Thromboplastin Time (APTT). Dokter memilih dosis obat secara individual untuk setiap pasien dan tergantung pada kondisi klinisnya. Perlu disebutkan bahwa dabigatran tidak memerlukan pemantauan parameter koagulasi darah, oleh karena itu penggunaannya mudah dan nyaman bagi pasien.

• Obat yang secara langsung menghambat aktivitas trombin - indikasi

Inhibitor trombin langsung, terutama argatroban, digunakan dalam pengobatan trombositopenia heparin (HIT). Dalam kardiologi intervensi, mereka adalah pengobatan antitrombotik selama intervensi koroner perkutan (PCI). Selain itu, dabigatran adalah obat yang direkomendasikan untuk mengurangi risiko VTE dan komplikasinya yang mengancam jiwa. Ini juga harus digunakan oleh pasien dengan fibrilasi atrium untuk mencegah stroke iskemik dan emboli sistemik.

• Obat yang secara langsung menghambat aktivitas trombin - efek sampingnya

Komplikasi yang diamati pada pasien yang menggunakan inhibitor trombin langsung meliputi, pertama-tama, perdarahan (terutama dari saluran cerna), serta reaksi anafilaksis yang mengancam jiwa (terutama setelah lepirudin). Obat-obatan dari kelompok ini tidak boleh diminum oleh wanita hamil dan menyusui.

• Obat yang secara langsung menghambat aktivitas trombin - kontraindikasi

Lepirudin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan insufisiensi ginjal yang diketahui, serta pada orang yang pernah meminumnya sebelumnya. Telah dibuktikan bahwa sekitar setengah dari pasien yang menerima lepirudin intravena mengembangkan antibodi terhadap kompleks lepirudin-trombin, yang dapat mempotensiasi efek antikoagulan.

Perlu dicatat bahwa penyakit ginjal tidak mengharuskan perubahan dosis argatroban, tetapi sebaiknya tidak digunakan pada orang dengan gagal hati.

Dabigatran adalah obat yang dikeluarkan oleh ginjal, oleh karena itu pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, dokter harus ingat untuk berhati-hati dan mengubah dosis berdasarkan hasil laboratorium darah (dokter memperhitungkan nilai pembersihan kreatinin dan GFR). Dabigatran dikontraindikasikan pada kasus insufisiensi ginjal atau hati.

• Obat yang secara langsung menghambat aktivitas trombin - overdosis

Sayangnya, tidak ada agen efektif untuk melawan efek inhibitor trombin langsung yang tersedia saat ini.