Leukemia myeloid kronis: penyebab, gejala, pengobatan, prognosis

Leukemia myeloid kronis (CML) adalah penyakit neoplastik kronis pada sistem hematopoietik. Apa penyebab dan gejala leukemia leukositik kronis? Bagaimana pengobatannya? Dan bagaimana prognosisnya?

Leukemia myeloid kronis (CML) myelosis leukaemica chronica) menyumbang sekitar 15 persen dari semua leukemia.

Orang dewasa lebih sering menderita penyakit ini, dan sangat jarang didiagnosis pada anak-anak.

Insiden puncaknya adalah antara usia 45 dan 55 tahun, pria menderita leukemia myeloid kronis sedikit lebih sering daripada wanita (1.3: 1). Ini adalah neoplasma ganas yang terjadi pada populasi dengan frekuensi sekitar 1-2 / 100.000 orang / tahun.

Ciri khasnya adalah klonal, pertumbuhan patologis sel induk multipoten di sumsum tulang, yang di bawah pengaruh faktor pertumbuhan berubah menjadi sel-sel sistem granulositik, yaitu leukosit (sel darah putih).

Perlu dicatat bahwa produksi granulosit yang berlebihan pada pasien CML secara fungsional efisien dan mempertahankan fungsinya.

Leukemia myeloid kronis: faktor risiko CML

Faktor risiko yang diketahui untuk mengembangkan leukemia myeloid kronis termasuk paparan radiasi pengion dan benzena. Namun, dalam banyak kasus etiologinya tidak diketahui.

Leukemia myeloid kronis: penyebab

Kromosom Philadelphia (kromosom Ph) terdeteksi pada genom 90-94 persen orang yang menderita CML, yang merupakan hasil translokasi antara kromosom 9 dan 22, t (9,22).

Melalui pengujian genetik, dimungkinkan untuk mendeteksi keberadaan gen fusi, onkogen BCR-Abl1, yang merupakan hasil mutasi ini.

Gen abnormal mengarah pada sintesis protein yang rusak dengan aktivitas tirosin kinase. Secara fisiologis, ini memainkan peran penting dalam bagaimana sel merasakan impuls yang mendorong pembelahan, apoptosis, diferensiasi, dan pematangan sel sumsum tulang.

Protein bcr-abl yang dihasilkan dari mutasi menunjukkan aktivitas tirosin kinase yang konstan, yang mengakibatkan proliferasi klon sel induk myeloid meningkat dan tidak terkontrol.

Leukemia myeloid kronis: bentuk klinis

Ada dua bentuk leukemia myeloid kronis. Pembagian ini erat kaitannya dengan keberadaan kromosom Philadelphia dalam genom pasien dan ketiadaannya.

Sekitar 90-94% pasien menderita bentuk khas CML, di mana kromosom Philadelphia dijelaskan, sementara 5% pasien dengan CML atipikal tidak ada.

Pasien-pasien ini memiliki prognosis yang lebih buruk karena mereka resisten terhadap pengobatan farmakologis standar.

Leukemia myeloid kronis: gejala

Pada stadium awal leukemia myeloid kronis, tidak ada gejala khas kanker. Sebagian besar pasien merasa sehat, memiliki nafsu makan yang sehat, dan mempertahankan berat badan yang konstan.

Penyakit ini dapat dicurigai pada tahap kemajuan ini hanya berdasarkan perubahan laboratorium pada tes darah umum (morfologi), oleh karena itu sangat penting untuk melakukan pemeriksaan pencegahan secara teratur.

Sebanyak 50% kasus, penyakit ini terdeteksi selama pemeriksaan rutin yang diperintahkan oleh dokter umum.

Pada stadium lanjut dari leukemia myeloid kronis, pasien mulai mengalami penyakit yang tidak terlalu umum yang sering diremehkan, seperti:

• kelelahan
• penurunan berat badan
• keringat berlebih
• demam ringan
• sakit tulang
• sakit perut
• sensasi menyengat di hipokondrium kiri

Dalam hal ini, Anda harus segera mengunjungi dokter umum Anda, yang harus berbicara dengan pasien, memeriksanya dan, jika perlu, memesan tes laboratorium.

Orang yang menderita penyakit sistem hematopoietik dirawat oleh ahli hematologi spesialis, kepada siapa rujukan yang dikeluarkan oleh dokter umum harus diambil.

Gejala-gejala yang ditunjukkan oleh pasien pada tahap penyakit selanjutnya meliputi:

• penurunan berat badan yang tidak disengaja dalam waktu yang relatif singkat (karena metabolisme yang dipercepat)
• kurang nafsu makan
• kelelahan kronis, lemah, mengantuk, mudah lelah, penurunan toleransi olahraga
• keringat berlebih
• demam dan demam ringan tanpa alasan yang jelas
• infeksi berulang
• hepatomegali, yaitu pembesaran hati, yang teraba pada pemeriksaan perut yang dilakukan oleh dokter pada proyeksi hipokondrium kanan
• splenomegali, yaitu pembesaran limpa, yang teraba pada pemeriksaan perut yang dilakukan oleh dokter pada proyeksi hipokondrium kiri. Dapat menyebabkan nyeri berduri di daerah epigastrik kiri. Dalam perjalanan leukemia myeloid kronis, limpa dapat mencapai ukuran yang sangat besar dan bahkan mencapai simfisis pubis (secara fisiologis berada di bawah hipokondrium kiri, tidak teraba pada pemeriksaan perut)

Leukemia myeloid kronis: diagnosis

Tes laboratorium

Di antara ciri khas leukemia myeloid kronis, yang dijelaskan dalam hasil tes laboratorium
termasuk:

• Leukositosis

Ciri khas leukemia myeloid kronis, yang segera menarik perhatian dokter setelah menerima hasil tes darah umum (hitung darah lengkap), adalah leukositosis tinggi, yaitu peningkatan jumlah leukosit (sel darah putih) dalam darah tepi.

Secara fisiologis jumlah leukosit harus berada pada kisaran 4.0-10.8x109 / l (4.0-10.8 ribu / µl), sedangkan pada penderita CML, jumlah sel darah putih biasanya berkisar antara 20-50x109. / l (20-50 ribu / µl).

Perlu dicatat bahwa CML adalah leukemia dengan jumlah leukosit tertinggi (bahkan lebih dari 500.000 / µl)!

Setelah menerima hasil tes tersebut, dokter keluarga harus segera merujuk pasien untuk konsultasi darurat dengan spesialis hematologi dan memesan tes darah umum diperpanjang dengan analisis menyeluruh dari jumlah fraksi leukosit individu (hitung darah dengan apusan).

Ciri khas CML adalah peningkatan jumlah dua fraksi leukosit - basofil (basofilia) dan eosinofil (eosinofilia).

Pada pasien dengan sel darah putih dan / atau trombosit yang sangat tinggi, gejala yang berhubungan dengan leukostasis dan pembentukan emboli leukemia dapat terjadi, seperti stroke, serangan jantung, gangguan penglihatan, dan juga trombosis vena.

• Adanya mieloblas dalam darah tepi

Secara fisiologis, sel-sel ledakan hanya ada di sumsum tulang dan tidak dijelaskan dalam darah perifer.

Persentase mieloblas merupakan salah satu kriteria yang menentukan stadium perkembangan penyakit. Kehadiran antara 10 dan 19% dari myeloblasts menunjukkan fase percepatan penyakit, sementara> 20% menginformasikan kepada dokter tentang krisis ledakan.

• Anemia

Normal, bertambah atau berkurangnya jumlah trombosit tergantung pada stadium penyakitnya.

Peningkatan konsentrasi asam urat dalam serum darah - hasil dari peningkatan metabolisme sel selama penyakit proliferatif.

• Peningkatan kadar laktat dehidrogenase (LDH)

Ini hasil dari peningkatan metabolisme sel selama penyakit proliferatif.

Secara signifikan mengurangi aktivitas alkali fosfatase dalam leukosit (ciri khas CML, pada penyakit mieloproliferatif lainnya aktivitas enzim ini meningkat).

• Fibrosis sumsum tulang

Itu terjadi pada tahap lanjut penyakit.

Pemeriksaan sumsum tulang

Untuk menegakkan diagnosis, dokter memerintahkan pemeriksaan histopatologi sumsum tulang. Untuk mengambil sumsum tulang untuk diperiksa, biopsi aspirasi jarum halus atau biopsi sumsum tulang perkutan harus dilakukan, yaitu prosedur invasif yang dilakukan di rumah sakit.

• BAC (Fine Needle Aspiration Biopsy) melibatkan pengambilan sumsum tulang menggunakan jarum khusus dengan semprit.
• Biopsi sumsum tulang perkutan melibatkan pengambilan fragmen tulang bersama-sama dengan sumsum tulang dengan jarum yang tebal dan tajam, setelah anestesi kulit sebelumnya.

Paling sering, sumsum tulang diambil dari salah satu tulang iliaka (mereka membentuk panggul bersama dengan tulang kemaluan, iskia dan sakrum), dan lebih khusus lagi dari tulang belakang iliaka posterior atas dan tulang dada.

Metode yang dipilih adalah aspirasi sumsum tulang jarum halus, namun pada beberapa kasus, metode ini tidak menyediakan bahan pemeriksaan karena fibrosis sumsum tulang.

Dalam kasus ini, biopsi sumsum tulang perkutan harus dilakukan.

Hasil pemeriksaan sumsum tulang pada pasien dengan leukemia mieloid kronis menunjukkan gambaran sel kaya sumsum tulang, dengan dominasi sistem granulositik dan adanya peningkatan jumlah prekursor granulositopoietik ("pergeseran kiri", yaitu munculnya bentuk sel myeloid yang lebih muda dalam darah).

Melakukan biopsi aspirasi jarum halus diperlukan karena kebutuhan untuk menilai persentase ledakan, yang memungkinkan untuk menentukan stadium penyakit neoplastik, serta untuk melakukan tes sitogenetik, di mana kariotipe sel sumsum dinilai.

Penelitian sitogenetik dan biomolekuler

Tes sitogenetik (bahan sumsum tulang) dan biomolekuler (bahan darah tepi) yang dilakukan pada orang yang menderita leukemia myeloid kronis dianggap sebagai "standar emas" dalam diagnosis dan pemantauan pengobatan.

Ini menunjukkan adanya kromosom Philadelphia dan gen fusi, onkogen BCR-Abl1, yang merupakan hasil mutasi t (9,22).

Ini adalah kunci penting tidak hanya dalam menentukan diagnosis kanker, metode pengobatan, dan prognosisnya, tetapi juga dalam memantau respons terhadap terapi.

Pengobatan leukemia myeloid kronis diawasi dengan menghitung jumlah sel yang mengandung kromosom Philadelphia.

Respons sitogenetik lengkap terhadap pengobatan dianggap sebagai kondisi di mana tidak ada sel Ph + yang ditemukan dalam bahan yang diuji, dan respons sitogenetik parsial - ketika jumlah sel Ph + berkisar antara 1 dan 35%.

Leukemia myeloid kronis: fase klinis bentuk tipikal

Leukemia myeloid kronis memiliki perjalanan tiga fase. Ada 3 tahap perkembangan penyakit:

1. fase kronis (periode kronis stabil)
   Pada tahap ini, penyakit biasanya bersifat rahasia, tanpa gejala klinis yang khas. Pasien mungkin merasakan kelelahan, keringat malam, atau penurunan toleransi olahraga. 85% pasien didiagnosis pada tahap perkembangan penyakit neoplastik ini, yang merupakan prognosis yang menguntungkan. Diperlukan waktu rata-rata 3-5 tahun.
2. fase percepatan (periode percepatan)
   Periode penyakit ini didiagnosis dengan persentase mieloblas dalam darah tepi WHO berada di antara 10 dan 19%. Pasien mengembangkan gejala klinis pertama penyakit neoplastik, seperti pembesaran limpa, demam, leukositosis, anemia, dan trombositopenia. Kelangsungan hidup rata-rata pasien pada fase penyakit ini adalah 1-2 tahun.
3. fase blastik (ruff, krisis blastik)
   Stadium ketiga penyakit ini ditandai dengan persentase> 20% mieloblas dan promielosit dalam darah tepi (kriteria sebelumnya adalah> 30%). Perjalanan krisis ledakan parah, mirip dengan leukemia akut, ditandai dengan resistensi terhadap pengobatan, prognosis buruk, dan biasanya fatal. Kelangsungan hidup rata-rata pasien adalah 3-6 bulan. Menurut literatur, merokok secara signifikan mempercepat terjadinya krisis ledakan pada orang yang menderita leukemia myeloid kronis!

KRITERIA DIAGNOSA FASE PERCEPATAN DAN TEROBOSAN BLASTIS LEELONOMA KRONIS MENURUT ORGANISASI KESEHATAN DUNIA (WHO)

KRITERIA FASE PERCEPATAN (kehadiran> = 1 gejala)

• Ledakan darah tepi atau sumsum tulang 10-19%
• basofilia> = 20%
• trombositopenia <100.000 / µl
• trombositemia> 1mn / µl (refrakter terhadap pengobatan)
• evolusi sitogenetik klonal (penyimpangan kromosom tambahan)
• pembesaran limpa atau leukositosis yang sulit diobati

KRITERIA KERUSAKAN BLASTIK (adanya> = 1 gejala)

• persentase ledakan> = 20%
• infiltrat leukemia ekstrameduler

KRITERIA DIAGNOSA FASE PERCEPATAN DAN PUTUSAN BLASTIS LEUKEMIA KRONIS OLEH ELN (European Leukemia Net)

KRITERIA FASE PERCEPATAN

• 15-29% ledakan di darah atau sumsum tulang
• total 30% ledakan dan promielosit dalam darah atau sumsum tulang, tetapi <30% ledakan saja
• persentase basofil dalam darah tepi atau sumsum tulang> = 20%
• trombositopenia jangka panjang <100G / l tidak berhubungan dengan terapi
• munculnya evolusi klonal dalam sel Ph (+)

KRITERIA FASE BLASTIK

• ledakan terjadi pada> = 30% leukosit darah tepi atau sel berinti sumsum
• proliferasi ledakan ekstrameduler

PENILAIAN RISIKO PROGRESI PADA PASIEN DENGAN KULITERISME MEIL KRONIS

Risiko perkembangan leukemia myeloid kronis dinilai dengan menggunakan rumus Hasford, yang memperhitungkan usia pasien, ukuran limpa di bawah lengkung kosta, persentase basofil (basofil), persentase eosinofil, dan jumlah trombosit. Berdasarkan hasil, tiga kelompok pasien dibedakan: risiko perkembangan penyakit rendah, sedang dan tinggi.

Leukemia myeloid kronis: pengobatan

Ada beberapa metode pengobatan leukemia myeloid kronis, ahli hematologi memutuskan rejimen pengobatan mana yang tepat untuk pasien, dengan mempertimbangkan usia, kondisi kesehatan, indeks risiko, dan ketersediaan obat. Tujuan terapi adalah untuk menyelesaikan penyembuhan atau mencapai kelangsungan hidup selama mungkin.

• Transplantasi sumsum tulang

Paling sering, transplantasi sumsum tulang alogenik dilakukan setelah pengobatan myeloablative. Ini adalah satu-satunya metode terapi yang memberi pasien kesempatan untuk sembuh total.

Penerima ditransplantasikan dengan sumsum tulang yang diambil dari donor dari spesies yang sama, paling sering dari keluarga dan kerabat. Dengan tidak adanya kerabat yang dapat mendonor sumsum tulang untuk transplantasi, transplantasi dari orang yang tidak terkait juga dimungkinkan, sayangnya donor seperti itu sulit ditemukan.

Syarat kualifikasi transplantasi sumsum tulang alogenik adalah usia pasien di bawah 55-60 tahun. usia.

Telah dilaporkan dalam literatur bahwa hasil terbaik dalam pengobatan leukemia myeloid kronis diperoleh ketika transplantasi sumsum tulang dilakukan pada tahun pertama penyakit, pada fase kronis pertama, dan donor adalah saudara kandung pasien yang kompatibel dengan major histocompatibility complex HLA (Human Leukocyte Antigens). .

Metode pengobatan ini dianggap paling bermanfaat bagi pasien bila digunakan pada tahap awal CML.

Probabilitas kesembuhan diperkirakan 40-70% ketika transplantasi sumsum tulang dilakukan pada fase kronis penyakit, 10-30% selama fase akselerasi, dan kurang dari 10% selama fase ledakan (kemudian dibebani dengan risiko kematian yang tinggi).

Perlu dicatat bahwa transplantasi sumsum tulang dibebani dengan sejumlah komplikasi, yang paling umum dalam praktiknya adalah Penyakit Cangkok versus Host (GvHD).

Ini adalah penyebab utama kematian pada orang yang dirawat dengan metode ini. Telah terbukti bahwa kemungkinan GvHD akut pada pasien setelah transplantasi sumsum tulang adalah 47%, dan pada pasien kronis - 52%.

• Farmakoterapi

Imatinib (penghambat tirosin kinase)

Ini adalah obat pilihan pada pasien yang transplantasi sumsum tulang tidak mungkin dilakukan karena berbagai alasan.

Interferon alpha

Ini adalah obat yang digunakan pada pasien dengan bentuk khas leukemia myeloid kronis. Telah dibuktikan bahwa pada 30% pasien hal itu menyebabkan respons sitogenetik yang tinggi dalam jangka panjang dan memperpanjang hidup pasien rata-rata 20 bulan, dibandingkan dengan pengobatan dengan hidroksikarbamid. Ini sering digunakan dalam kombinasi dengan sitarabin atau hidroksiurea.

Hydroxycarbamide (hydroxycarbamide)

Farmasi digunakan pada fase awal pengobatan leukemia myeloid kronis, untuk mengurangi massa sel leukemia, serta dalam pengobatan simtomatik dan paliatif.Ini juga digunakan ketika pasien tidak memenuhi syarat untuk transplantasi sumsum tulang karena kesehatan, usia atau komorbiditas, dan belum mencapai perbaikan klinis setelah pengobatan dengan interferon alfa dan imatin.

• Leukepheresis

Leukaferesis adalah metode pengurangan langsung jumlah leukosit dalam darah tepi dengan menggunakan pemisah sel sentrifugal profesional.

Perawatan ini hanya dilakukan di pusat-pusat khusus yang memiliki peralatan yang dibutuhkan. Ini terdiri dari melakukan dua tusukan intravena di kedua siku, setelah mendisinfeksi tempat suntikan.

Seluruh darah perifer dikumpulkan dari vena di satu tungkai atas ke pemisah, di mana sel darah putih dipisahkan dari darah yang tersisa dan elemen morfotik plasma.

Di akhir prosedur, darah yang terkuras dari jumlah leukosit yang berlebihan kembali ke aliran darah melalui tusukan pada anggota tubuh bagian atas lainnya.

Metode ini hanya digunakan dalam situasi luar biasa, ketika dokter ingin menghindari pajanan terhadap perawatan farmakologis khusus, misalnya selama kehamilan, dan dalam kasus leukositosis yang sangat tinggi, yang menimbulkan risiko emboli leukemia.

Namun, prosedur ini mahal dan rumit secara teknis dan oleh karena itu jarang digunakan dalam praktiknya.

Leukemia myeloid kronis: penilaian remisi dan tindak lanjut

Tidak hanya selama terapi, tetapi juga setelah menyelesaikan perawatan, sangat penting untuk terus berhubungan dengan ahli hematologi yang merawat terapi dan untuk melakukan tes tindak lanjut yang ditentukan.

Ini termasuk tes hitung darah, tes biokimia (untuk menilai kemungkinan toksisitas dan efek pada hati), tes sitologi dan sitogenetik sumsum tulang, dan tes molekuler dari jumlah transkrip BCR / ABL.

Penilaian remisi molekuler dilakukan setiap 3 bulan pada tahun pertama pengobatan, dan kemudian setiap 6 bulan pada tahun-tahun berikutnya, saat pasien masih dalam remisi.

Leukemia myeloid kronis: diferensiasi

Leukemia mieloid kronis harus dibedakan dari bentuk lain dari neoplasma mieloproliferatif, dengan fibrosis sumsum tulang, reaksi leukemia, serta leukemia neutrofilik kronis dan leukemia mielomonositik kronis. Namun, kromosom Philadelphia tidak ada dalam status penyakit ini!

Leukemia myeloid kronis: prognosis

Kelangsungan hidup rata-rata orang dengan leukemia myeloid kronis adalah sekitar 3-6 tahun. Setelah transplantasi sumsum tulang, kelangsungan hidup 10 tahun diamati pada sekitar 55% pasien.

30% pasien yang hanya menerima kemoterapi farmakologis hidup 5 tahun setelah akhir pengobatan (rata-rata waktu bertahan hidup pasien yang diobati dengan hidroksikarbamid adalah 3-4 tahun).

Pemulihan total hanya mungkin dilakukan dengan transplantasi sumsum tulang alogenik. Sangat penting untuk mendiagnosis penyakit neoplastik pada tahap awal dan segera memperkenalkan pengobatan di pusat spesialis.