Kromosom Philadelphia muncul sebagai akibat mutasi spontan yang terjadi secara acak. Penemuan kromosom Philadelphia adalah bukti pertama dalam sejarah kedokteran bahwa genetika terkait dengan perkembangan kanker. Apa itu kromosom Philadelphia? Penyakit apa yang bisa menyertai? Apa efek dari kromosom Philadelphia?
Daftar Isi
- Bagaimana materi genetik manusia diatur? Apa itu kromosom?
- Apa itu kromosom Philadelphia?
- Mengapa kromosom Philadelphia terbentuk?
- Kromosom Philadelphia dan proses neoplastik
- Peran kromosom Philadelphia dalam diagnosis dan pengobatan leukemia
Kromosom Philadelphia adalah kelainan dalam organisasi materi genetik manusia, terkait dengan kecenderungan perkembangan kanker darah - leukemia. Pada tahun 1959, dua ilmuwan Amerika yang bekerja di Philadelphia sedang mempelajari sel darah pasien yang menderita leukemia myeloid kronis (CML). Saat melakukan percobaan, mereka memperhatikan adanya kromosom yang pendek dan tidak normal. Ketidaksamaan ini, tipikal dari beberapa kanker hematologi, kemudian disebut kromosom Philadelphia.
Bagaimana materi genetik manusia diatur? Apa itu kromosom?
Sebelum kita membahas uraian rinci tentang kromosom Philadelphia, ada baiknya secara singkat memperkenalkan organisasi yang benar dari materi genetik manusia.
Setiap sel dalam tubuh kita memiliki kode genetik - untai ganda DNA, yang berisi semua informasi yang diperlukan untuk perkembangan dan aktivitas sel yang tepat. Tidaklah sulit untuk menebak bahwa jumlah informasi ini sangat besar, yang membuat untaian DNA sangat panjang. DNA dalam bentuk ini tidak akan memiliki kesempatan untuk masuk ke dalam inti sel - jadi harus dikompresi dan dikemas secara khusus. "Bundel" DNA yang terikat erat ini disebut kromosom.
Benar, setiap sel berisi satu set 23 pasang kromosom dengan total 46 kromosom. Pada setiap pasangan, satu kromosom diwarisi dari ibu dan yang lainnya dari ayah. Sepasang kromosom terakhir disebut kromosom seks - ini adalah kromosom XX untuk wanita dan kromosom XY untuk pria.
Setiap kromosom memiliki banyak sekali gen yang, tergantung pada kebutuhan tubuh, dapat diaktifkan atau dinonaktifkan pada saat tertentu. Gen mana yang dalam keadaan aktif diterjemahkan ke dalam aktivitas sel yang sebenarnya - apakah itu berkembang biak pada saat ini, apakah itu menghasilkan protein, atau sedang istirahat.
DNA manusia, yang dikemas dalam kromosom, tetap digunakan secara konstan - terus-menerus mengontrol aktivitas sel. DNA dapat berubah dan rusak selama proses harian di dalam inti sel. Perubahan seperti itu pada materi genetik disebut mutasi.
Mutasi dapat memiliki ukuran dan konsekuensi yang berbeda. Mutasi tertentu yang terdistribusi secara minimal seringkali tidak berpengaruh pada kehidupan sel. Mutasi besar yang mengubah struktur seluruh kromosom disebut penyimpangan kromosom struktural.
Sel memiliki banyak sistem pertahanan untuk terus-menerus menghilangkan mutasi yang muncul. Sayangnya, karena beberapa faktor (misalnya, penuaan tubuh atau faktor lingkungan seperti radiasi pengion), sistem perbaikan DNA menjadi tidak efektif. Dalam situasi seperti itu, mutasi menjadi permanen dan dapat menyebabkan perkembangan penyakit genetik.
Apa itu kromosom Philadelphia?
Kromosom Philadelphia adalah contoh kelainan struktur kromosom. Translokasi timbal balik bertanggung jawab atas pembentukannya, yaitu jenis mutasi di mana dua kromosom pecah dan bertukar fragmen lengan mereka satu sama lain.
Kromosom Philadelphia terbentuk ketika terjadi pertukaran antara kromosom 9 dan 22. Translokasi timbal balik menyebabkan pemanjangan kromosom 9 dan pemendekan kromosom 22.
Sebagai hasil dari pemeriksaan sitogenetik, keberadaan kromosom Philadelphia dalam sel ditandai secara skematis t (9; 22) (q34; q11) - singkatan ini menunjukkan pertukaran fragmen spesifik lengan panjang (q) antara kromosom 9 dan 22.
Mengapa kromosom Philadelphia terbentuk?
Meskipun kromosom Philadelphia adalah kelainan genetik, itu bukan sifat yang diturunkan. Kromosom Philadelphia muncul sebagai hasil mutasi spontan yang terjadi secara acak - tidak diketahui mengapa hal itu terjadi pada beberapa orang dan tidak pada orang lain.
Satu-satunya faktor lingkungan yang terbukti terkait dengan peningkatan risiko pembentukan kromosom Philadelphia (serta perubahan lain dalam struktur genom) adalah paparan radiasi pengion.
Kromosom Philadelphia dan proses neoplastik
Sekarang kita tahu bagaimana kromosom Philadelphia terbentuk, perlu ditanyakan: apa efek kehadirannya di dalam sel? Sayangnya, penggantian fragmen kromosom, selain mengubah penampilannya, membawa konsekuensi yang jauh lebih serius.
Perlu dicatat di sini bahwa fragmen spesifik materi genetik ditransfer di antara kromosom. Dalam kasus kromosom Philadelphia, gen BCR ditransfer dari kromosom 22 ke wilayah gen ABL, yang terletak di kromosom 9. Dengan cara ini, apa yang disebut gen fusi dibuat, yaitu dibuat dengan menggabungkan dua gen.
Gen ABL termasuk dalam kelompok gen unik yang disebut proto-onkogen. Dalam kondisi normal, fungsinya tetap di bawah pengawasan konstan - gen terus "diawasi" sehingga tidak menjadi terlalu aktif. Menggabungkan gen BCR-ABL menyebabkan hilangnya kontrol ini. ABL kemudian menjadi onkogen - yaitu, gen yang menyebabkan kanker.
Gen BCR-ABL yang baru terbentuk mengarah pada produksi protein secara terus-menerus yang berdampak besar pada aktivitas sel. Protein ini mengarah pada penggandaan sel yang cepat dan terus menerus yang berada di luar kendali. Selain itu, sel-sel ini berhenti sekarat secara alami dan menjadi "abadi".
Kami mengaitkan deskripsi perilaku sel ini dengan kanker. Dan memang demikian, karena kromosom Philadelphia adalah salah satu mekanisme perkembangan leukemia yang ditentukan secara genetik.
Pembentukan leukemia dikaitkan dengan perbanyakan sel darah putih yang tidak terkontrol. Kromosom Philadelphia, yang terdapat dalam sel-sel nenek moyang di sumsum tulang, menghasilkan leukosit dalam jumlah besar, yang kemudian masuk ke aliran darah dan dapat menyerang berbagai macam organ.
Jenis leukemia paling umum yang terkait dengan kromosom Philadelphia adalah leukemia myeloid kronis (CML) - kromosom Philadelphia terdeteksi pada lebih dari 90% pasien dengan penyakit ini.
Keberadaan kromosom Philadelphia bukanlah satu-satunya dasar untuk menentukan leukemia sebagai CML, karena dapat juga terjadi pada jenis leukemia lainnya. Ini termasuk, antara lain:
- leukemia limfoblastik akut (ALL)
- (lebih jarang) leukemia myeloid akut (AML)
- leukemia tipe campuran
Peran kromosom Philadelphia dalam diagnosis dan pengobatan leukemia
Penemuan kromosom Philadelphia membuka sejumlah kemungkinan dalam diagnosis dan terapi leukemia. Diagnosis dan klasifikasi jenis leukemia saat ini didasarkan pada beberapa jenis penelitian:
- hitung darah tepi dengan apusan
- dan studi tentang sel sumsum tulang
Berkat kemajuan dalam sitogenetik (kemampuan untuk melihat sel di bawah mikroskop dengan pembesaran sangat tinggi) dan diagnostik molekuler (analisis DNA langsung), dalam kasus dugaan leukemia, tes gen fusi kromosom Philadelphia dan BCR-ABL dilakukan. Konfirmasi keberadaan mereka adalah dasar untuk diagnosis leukemia myeloid kronis (CML).
Kromosom Philadelphia, seperti yang disebutkan sebelumnya, juga dapat ditemukan pada jenis leukemia lainnya. Ini kemudian menjadi faktor yang berguna dalam mengklasifikasikan dan mempengaruhi pilihan terapi - jenis leukemia spesifik didefinisikan sebagai:
- Ph (Philadelphia) -positif
- atau Ph-negatif
Jika terdapat kromosom Philadelphia, pasien biasanya memenuhi syarat untuk terapi bertarget dengan imatinib dan turunannya (lihat di bawah).
Selain terobosan dalam menemukan hubungan mutasi kromosom dengan perkembangan kanker hematologi, penelitian tentang kromosom Philadelphia dan gen BCR-ABL menghasilkan pengembangan metode terapi antikanker yang modern dan ditargetkan.
Berkat penemuan protein - produk dari gen BCR-ABL, yang menyebabkan penggandaan sel yang terus menerus dan tidak terkendali, kelompok obat baru telah dikembangkan. Protein ini disebut tirosin kinase, dan disebut obat yang menghambat aktivitasnya penghambat tirosin kinase.
Imatinib adalah penghambat tirosin kinase pertama yang diperkenalkan ke pasar farmasi. Penggunaan obat ini dalam pengobatan leukemia myeloid kronis adalah titik balik - obat ini sangat efektif dan secara signifikan meningkatkan prognosis pasien. Saat ini lebih banyak lagi persiapan di pasaran dengan mekanisme aksi yang mirip dengan Imatinib. Mereka digunakan, antara lain, pada pasien di mana Imatinib tidak memberikan respon yang diharapkan.
Sitogenetik kromosom Philadelphia juga berguna dalam memantau perjalanan penyakit dan menilai respons terhadap pengobatan. Penurunan jumlah sel dengan kromosom Philadelphia di sumsum tulang menunjukkan respon positif terhadap terapi.
Bibliografi:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Kromosom Philadelphia dalam leukemogenesis" Zhi-Je Kang et.al, Kanker Chin J. 2016, akses online
- "Warisan kromosom Philadelphia" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 Agustus 1; 117 (8), akses on-line
Baca lebih banyak artikel dari penulis ini
